慢性乙型肝炎的抗病毒治疗指征（一线抗病毒治疗后）

慢性乙型肝炎的抗病毒治疗指征（一线抗病毒治疗后）低病毒血症示意图纵览国内外指南[3]，以及已发布的文献[2 6]，我们可以将病毒血症定义为HBV DNA持续或间歇大于检测下限但小于2 000IU/mL。为了实现通过抗病毒治疗来降低与慢性乙型肝炎（CHB）相关的死亡率这一目标，国内外指南推荐丙酚替诺福韦（TAF）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、恩替卡韦（ETV）和聚乙二醇干扰素-ɑ（PegIFN-ɑ）作为一线抗病毒治疗方案[3-5]。2018版AASLD乙肝指南，开始关注ETV或TDF治疗后出现的LLV。那么该如何定义LLV呢？如何定义LLV

低病毒血症（low-level viremia，LLV）的概念，最早出现在HIV/AIDS领域并被广泛重视，Calvin Cohen还专门对各文献中LLV的定义进行了总结[1]。HIV感染者治疗后的低病毒血症可导致耐药突变的积累，增加病毒学进展的风险，导致临床恶化。

慢性乙型肝炎病毒感染因为cccDNA的存在，在疾病特征上与HIV有许多相似之处。而慢性乙型肝炎患者经抗病毒治疗后，是否存在低病毒血症？这部分患者的占比有多少？LLV会带来哪些临床危害？又该如何管理LLV？

这些问题都值得深入探讨。为此，我们推出了5篇“乙肝低病毒血症”系列文章。这是此系列话题的序章，我们将一起就CHB抗病毒治疗后低病毒学症的定义、流行病学数据等进行概述。

来自中国台湾的REVEAL研究[2]，作为乙型肝炎病毒（HBV）感染自然史的标志性研究，发现了基线HBV DNA水平与肝硬化和肝细胞癌（HCC）发生有关。

为了实现通过抗病毒治疗来降低与慢性乙型肝炎（CHB）相关的死亡率这一目标，国内外指南推荐丙酚替诺福韦（TAF）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、恩替卡韦（ETV）和聚乙二醇干扰素-ɑ（PegIFN-ɑ）作为一线抗病毒治疗方案[3-5]。

2018版AASLD乙肝指南，开始关注ETV或TDF治疗后出现的LLV。那么该如何定义LLV呢？

如何定义LLV

纵览国内外指南[3]，以及已发布的文献[2 6]，我们可以将病毒血症定义为HBV DNA持续或间歇大于检测下限但小于2 000IU/mL。

低病毒血症示意图

自2005年ETV被各大指南推荐为一线抗CHB药物，并在临床上得到广泛使用，似乎LLV患者并不多见。

然而，最近发表的几篇文章，让我们不得不再次重视LLV这一现象。

抗病毒治疗后LLV患者有多少

首先是日本九州大学的研究团队发表的一项多中心、回顾性队列研究结果[7]。

该研究纳入了使用ETV或核苷（酸）类似物（NA）联合治疗至少两年的CHB患者，发现在转换为TAF单药治疗之后，可以有效抑制病毒、持续降低乙肝表面抗原，对肾脏安全性方面也有一定的改善。

我们查看基线数据的时候可以发现，这些使用ETV或NA联合治疗至少2年的患者中，仍有部分未达到病毒学应答。

以ETV治疗组为例，191名CHB患者中，经过至少两年治疗仍有46人没有实现病毒学抑制。其中，38人的血清HBV DNA水平在20-2 000IU/mL，占到了总人数的19.9%。

治疗后不同HBV DNA水平（IU/mL）的患者占比

接下来，我们再看看中国学者在2020年亚太肝病研究学会年会上公布的一项研究结果[8]。

这项研究旨在采用中国福州37家医院的乙肝电子病历数据库信息，来描述中国CHB患者人口学、临床和病毒学特征，以及对药物治疗的可及性。

该研究中的1万多名患者接受了以ETV为主的抗病毒治疗。结果发现，血清中检出HBV DNA且低于2 000IU/mL的患者比例占到了20%。

治疗后不同HBV DNA水平（IU/mL）的患者占比

以上两项研究中LLV约20%的占比已经不低了，但在其他研究中，LLV的占比还要更高。

前不久，由首都医科大学贾继东教授团队发表的一项研究[9]，该探讨了接受抗病毒治疗的慢性乙肝病毒感染者纤维化进展的危险因素，发现LLV会促进肝纤维进展。

该研究纳入了239例慢性乙肝病毒感染者，他们均接受ETV治疗，其中163人在基线时有明显肝纤维化。

分析发现，将近30%的患者在ETV治疗78周后仍可检测到低水平的HBV DNA（检测下限为20IU/mL）。

稍早些时候，韩国研究人员在2017年Hepatology上发表的一篇论文给出了更高的数字[6]，该研究旨在探究LLV与肝细胞癌风险之间的关系。

研究纳入的996名接受恩替卡韦治疗的初治慢性乙肝病毒感染者中，居然有377人血清中可持续性或间歇性检测到低水平HBV DNA（12-2 000IU/mL），占比高达37.9%。

其中，352人在实现完全病毒学反应（＜12IU/mL）后仍可间歇性检测到低水平HBV DNA，另外25人从未实现完全病毒学反应并持续性检测到低水平HBV DNA。

综合以上几项研究，我们不难发现，经ETV治疗的乙肝患者出现LLV的比例之高超乎预期。那么，这又是为何呢？

为何LLV患者比例超出预期

首先要归功于技术的进步。

本世纪初，HBV DNA检测下限约为1 000拷贝/mL[10]，随着核酸检测技术的改进，如今临床上使用的高灵敏度HBV DNA检测，其检测下限为可达到20IU/mL[11]，血清HBV DNA定量测定已变得越来越灵敏。

得益于核酸检测技术的进步，这让更多的伴有低病毒血症的慢性乙肝患者被检测出来，低病毒血症患者的比例之高超出了学术界的的预期。

而之所以会出现低病毒血症，一方面与HBV的共价闭合环状DNA（cccDNA）有关。cccDNA半衰期长，难以从体内彻底清除，给患者血清中检出低水平的HBV DNA埋下了隐患[12]。

另一方面，患者的依从性差也是低病毒血症的潜在风险因素[13]。包括用药剂量、使用方法、是否漏服或自行停药等情况都会影响治疗的效果[5]。

总之，乙肝抗病毒治疗后LLV的发生率要比想象中高得多，即使采用强效抗病毒药物治疗，仍需密切监测病毒载量。

目前，各国指南均推荐以实时定量PCR法定量评估HBV DNA。

例如，2018版AASLD乙肝指南认为，目前临床上使用的大多数HBV DNA检测利用实时PCR技术，灵敏度为5-10IU/mL[3]；2017版EASL指南指出，HBV DNA抑制代表了目前所有治疗疗效的基石，推断HBV DNA抑制水平越低越好，敏感PCR检测下限为10IU/mL[4]；中国非一线NA经治CHB患者治疗策略调整专家共识则指出病毒检测下限为20IU/mL[14]。

LLV与病毒学突破、耐药、肝纤维化、肝细胞癌等临床危害有关，亟需警惕。下期文章我们将来探讨LLV与病毒学应答不佳、耐药和病毒学突破的关系，敬请期待。

参考文献（上下滑动查看）：

[1] Cohen C. Low-level viremia in HIV-1 infection: consequences and implications for switching to a new regimen[J]. HIV clinical trials 2009 10(2): 116-124.

[2] Chen C J Yang H I Su J U N et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level[J]. Jama 2006 295(1): 65-73.

[3] Terrault N A Lok A S F McMahon B J et al. Update on prevention diagnosis and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology 2018 67(4): 1560-1599.

[4] European Association For The Study Of The Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of hepatology 2017 67(2): 370-398.

[5] 中华医学会感染病学分会 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J]. 中华临床感染病杂志 12(6):401-428.

[6] Kim J H Sinn D H Kang W et al. Low‐level viremia and the increased risk of hepatocellular carcinoma in patients receiving entecavir treatment[J]. Hepatology 2017 66(2): 335-343.

[7] Ogawa E Nomura H Nakamuta M et al. Tenofovir alafenamide after switching from entecavir or nucleos (t) ide combination therapy for patients with chronic hepatitis B[J]. Liver International 2020.

[8] Meng X Liu S et al. Chronic Hepatitis B Management in Clinical Practice in Fuzhou Province China: Retrospective Cross-Sectional Analysis of Electronic Medical Record Data APASL 2020 2020.03.

[9] Sun Y Wu X Zhou J et al. Persistent Low Level of Hepatitis B Virus Promotes Fibrosis Progression During Therapy[J]. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2020.

[10] Buti M Sánchez F Cotrina M et al. Quantitative hepatitis B virus DNA testing for the early prediction of the maintenance of response during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B[J]. The Journal of infectious diseases 2001 183(8): 1277-1280.

[11] Liu C Chang L Jia T et al. Real-time PCR assays for hepatitis B virus DNA quantification may require two different targets[J]. Virology journal 2017 14(1): 94.

[12] Dandri M Petersen J. Mechanism of hepatitis B virus persistence in hepatocytes and its carcinogenic potential[J]. Clinical Infectious Diseases 2016 62(suppl_4): S281-S288.

[13] Shin J W Jung S W Lee S B et al. Medication nonadherence increases hepatocellular carcinoma cirrhotic complications and mortality in chronic hepatitis B patients treated with entecavir[J]. American Journal of Gastroenterology 2018 113(8): 998-1008.

[14] 窦晓光 万谟彬. 非一线核苷 (酸) 类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识[J]. 临床肝胆病杂志 2019 35(6): 1212-1214.

头图来源：infectiousdiseaseadvisor.com

*本材料仅针对中国医疗卫生专业人士

本文来源：吉智医