神经鞘瘤g2级（欧洲神经肿瘤学会）

神经鞘瘤g2级（欧洲神经肿瘤学会）表3 .Koos 分级系统 目前，分子分析还没有用于诊断、预测（prognostication）或指导治疗（guiding therapy）。GNAQ/GNA11、BRAF和pTERT的热点突变有助于区分野生型)黑色素性神经鞘瘤(melanotic schwannoma）与黑色素细胞瘤（melanocytoma）(通常为GNAQ/GNA11突变)或皮肤黑色素瘤（cutaneous melanoma）(通常为BRAF pTERT突变)。使用基因组广泛的甲基化状态（genome wide methylation profiles）作为一个极好的工具来区分生物学上不同的肿瘤群，进行表观遗传分析。相比其他部位的神经鞘瘤，大多数前庭神经鞘瘤形成一个独特的甲基化群集（distinctive methylation cluster）。甲基化状态（Methylation profiles）也将(细胞性[

《Neuro Oncology 》杂志2019年8月 28日在线发表德国、瑞士、法国、挪威、英国、西班牙、比利时、意大利等国的Goldbrunner R Weller M Regis J 等联合撰写的《欧洲神经肿瘤学会EANO前庭神经鞘瘤诊治指南。EANO Guideline on the Diagnosis and Treatment of Vestibular Schwannoma.》 （ doi: 10.1093/neuonc/noz153.） 。

与其他颅内肿瘤相比，给前庭神经鞘瘤治疗提供的建议的循证证据水平较低。因此，欧洲神经肿瘤学会（European Association of Neuro-Oncology）前庭神经鞘瘤工作组（the vestibular schwannoma task force）评估了文献中可用的数据，并为卫生医疗专业人员提供一整套建议。前庭神经鞘瘤的放射影像学诊断是通过磁共振成像进行。诊断并不总是需要组织学验证。目前的治疗方案包括观察、手术切除、分割放射治疗和放射外科治疗。选择治疗取决于临床表现、肿瘤大小和治疗中心的专长(expertise)。对于小肿瘤，观察必须与放射外科治疗相权衡；而对大的肿瘤，手术减压是强制性的，随后可能是进行分割放射治疗或放射外科治疗。除了使用贝伐单抗治疗神经纤维瘤病2型外，药物治疗没有作用。引言本指南是欧洲神经肿瘤学会（EANO）关于前庭神经鞘瘤(VS)患者的诊断、治疗和随访的第一份指南，目的旨在对一个在不同国家和地区的临床实践中存在较多差异的、但迫切需要操作程序方面的共识和标准的、缺乏对照临床试验性循证证据的领域给予指导。为促进未来包括对颅神经功能的完整性和长期的肿瘤控制的临床研究和改善总体预后，需要有关于标准操作程序的共识。为了实现这一目标，欧洲神经肿瘤学会(EANO)成立了一个由来自欧洲各国的专家组成的特别工作组，考虑该疾病的多学科治疗方法，以得出对诊断检查和治疗的建议。方法根据欧洲神经肿瘤学会（EANO）委员会的建议，工作小组的临床学科组成涉及前庭神经鞘瘤和前庭神经鞘瘤患者的诊断和治疗，所包涵的专家来自神经外科、耳鼻喉外科、放射肿瘤科、药物治疗、神经放射学、神经病理学、分子病理学和分子遗传学。根据各临床专业和学科概况，指南的选题分配给作者小组。个别作者检索从1990年1月至2018年7月的Medline数据库，从1990年1月至2018年7月的Cochrane Library资料库，以及Embassy - Ovid、Cancer Net和科学引文索引（Science Citation Index）(全部从1990年1月至2018年7月)。使用敏感的(sensitive)和具体的关键词和关键词组合。对由EANO工作组成员提交所有语言的所有类型的临床和基础科学文章进行审议。主关键词为化疗（chemotherapy）、面部（facial）、功能（function）、听力（hearing）、NF2(神经纤维瘤病2型）、神经（nerve）、神经纤维瘤病(neurofibromatosis)、观察(observation)、结果(outcome)、放射外科(radiosurgery)、放射治疗(radiotherapy)、神经鞘瘤(schwannoma)、神经鞘膜瘤(sheath)、外科（surgery）、肿瘤(tumor)、前庭神经(vestibular)，以及以上的各种组合。在所有作者参与的达成共识的过程中，对文献进行评估，共174篇论文被选为最后的指南。根据EFNS（欧洲神经科学联合会）指南(见表1)，科学循证证据被分为I-IV级，推荐建议被标记为A-C级。当没有足够的循证证据以提出建议(recommendation)时，工作组提出提议（advice）作为“良好的做法（good practice point）”。

表1.循证证据和推荐建议级别

临床表现及流行病学前庭神经鞘瘤（VS），以前被称为听神经瘤（acoustic neuroma），在脑膜瘤和垂体腺瘤之后，代表第三种颅内最常见的非恶性肿瘤实体。它们是最常见的成人轴外后颅窝肿瘤，占桥小脑角肿瘤的80%以上。在多数情况下肿瘤呈单侧性；双侧前庭神经鞘瘤(VS)是神经纤维瘤病(NF) 2型的标志(hallmark)(见下文)。临床上，大多数病人表现为以单侧感音神经性听力丧失(unilateral sensorineural hearing loss)(94%)和耳鸣(tinnitus)(83%)。眩晕(vertigo)和不稳定性(unsteadiness)等前庭症状的发生率变化很大(患者的17%-75%)，但它们可能被低估了。大的肿瘤可引起三叉神经和面神经的神经功能障碍（neuropathy），以及脑干受压和脑积水。根据2004年至2010年美国脑肿瘤登记注册中心（the Central Brain Tumor Registry of the United States）的资料，前庭神经鞘瘤（VS）的总发病率为1.09例/每10万人/每年。这一发病率随着年龄的增大，在65 - 74岁年龄组中，最高为2.93例/每10万人/每年 且没有性别差异。在世界范围内，前庭神经鞘瘤（VS）的发病率存在明显的地理差异:最近在美国的一项对监测、流行病学和最终结果数据库(Surveillance Epidemiology and End Results database）的分析中，在8.22亿人年（822 million person-years）的患者中，共有9782例前庭神经鞘瘤患者，显示中位年疾病发病率（the median annual disease incidence）在黑人和西班牙裔中最低，白人口中最高(p<0.001)。丹麦、瑞典、芬兰和挪威的前庭神经鞘瘤的发病率因国家而异，丹麦的发病率最高。前庭神经鞘瘤（VS）的发病率方面所存在的这些差异可能是由于遗传和环境因素以及不同的诊断方法所造成的。改进对不对称听力丧失的筛查协议，更好地采集高级的影像和提高磁共振成像(MRI)的分辨率，已带来越来越多的前庭神经鞘瘤得到诊断，且诊断时的平均肿瘤大小有下降。前庭神经鞘瘤（VS）的危险因素很少被研究。关于英国和北欧国家的基于人群的病例对照研究的前庭神经鞘瘤的风险因素的研究，与未生育的(nulliparous）女性的相比，经产（parous）女性显示前庭神经鞘瘤的风险较高。与第一次生育的年龄和或生育的孩子的数量无关。除已戒烟者（ex-smokers)外，目前的癌症风险较低。对潜在的观察中的(如果存在的)潜在的生物学机制仍不清楚。发病机制NF2（神经纤维瘤病2型）肿瘤抑癌基因的失活被认为是常见（conventional）神经鞘瘤肿瘤发生的主要原因。最近一项完全外显子组测序研究的结果表明，77%的前庭神经鞘瘤（VS）通过染色体22q或NF2基因突变显示NF2基因组失活的证据。NF2失活是最常见反复发生（the most highly recurrent）的前庭神经鞘瘤的基因组改变（genomic alteration）。45%的病例可以通过外显子组测序来证实双等位基因失活（Bi-allelic inactivation），而41%的病例中仅为单靶模型（one-hit）有明显的杂合的染色体22q缺失或NF2突变。在14%的病例中，通过外显子组测序无法检测到NF2中的染色体组的靶（hit）。然而，前庭神经鞘瘤的肿瘤细胞中的NF2基因产物merlin的始终缺乏提示，在没有基因失活证据的情况下，可能存在外显子组测序未覆盖区域的NF2静默或突变事件(NF2 silencing or mutational events)的表观遗传学（epi-genetic）机制。另一项最近的全外显子组测序研究报告关于前庭神经鞘瘤中NF2改变的一致性结果（concordant results regarding NF2 alterations in VS）。但是，在关于非NF2基因中的改变（alterations in non-NF2 genes）的两项研究中均存在差异（discrepancies）。一项研究发现ARID1A基因(14%)、ARID1B (18%)、DDR1 (11%)、TSC1 (9%)、TSC2(7%)、CAST(8%)、ALPK2 (8%)、LZTR1(8%)和TAB3(3%)作为在前庭神经鞘瘤中反复出现的附加基因改变（additional genes recurrently altered），而另一项研究除了CDC27(11%)和USP8 (7%)，没有发现在这些基因中有反复出现的体细胞突变、。因此，需要进一步的研究来阐明非NF2基因突变在神经鞘瘤发病机制中的作用。RNA测序显示，大约10%的与男性占优势有关的前庭神经鞘瘤的10号染色体上，有反复出现的SH3PXD2A-HTRA1融合，部分与遗传学上NF2失活(geneticNF2 inactivation)协同发生(co-occuring)。尽管获得这种融合的精确生化结果有待阐明的是，MEK-ERK通路的激活似乎参与其中。由于缺失和/或突变，PRKAR1A双等位基因失活的的被认为是黑色素型神经鞘瘤的发病机制的主要事件（a major event in the pathogenesis of melanotic schwannoma）。此外，黑色素性神经鞘瘤常显示1、2、17、22q染色体以及多变的全染色体增益（gains）的单体性（monosomy）。NF 2（神经纤维瘤病2型）前庭神经鞘瘤（VS）通常是孤立性肿瘤，但约4-6%与NF2有关，呈现由染色体22q上NF2基因的致病变异引起的的常染色体显性单基因状态。 NF2的出生发病率（birth incidence）约为2.5 - 3.3万分之一，而经诊断的患病率（diagnositic prevalence）约为1 / 60-70 000。罕见的是，有神经鞘瘤是由LZTR1基因中的致病性变异所引起，可导致孤立的前庭神经鞘瘤（VS）或可误诊为NF2的前庭神经鞘瘤。当符合表2的标准时或当结构DNA或两个解剖上不同的肿瘤中发现有NF2基因有致病突变时，就可以诊断出NF2。虽然NF2通常表现为双侧前庭神经鞘瘤（VS），但在多达15%的患者中也可能表现为伴有其他NF2特点的单侧前庭神经鞘瘤（VS）。此外，LZTR1致病性变异也可在年轻时出现明显孤立的前庭神经鞘瘤，特别是在年龄<25岁时，106例明显孤立性前庭神经鞘瘤患者中，9例(8.5%)为NF2 3例(2.9%)有LZTR1致病性变异。首先影响到的是家庭中的个体，尤其是那些有单侧表现的，通常(30-35%)是致病基因变异的嵌合体（mosaic for the causative gene variant），因为这发生在胚胎发生的早期（early embryogenesis），并没有出现在配子（gamete）中。NF2肿瘤通常由多灶性不同无性系克隆事件（clonal events）和多次二次靶物（secondary hits）影响在内听道内的NF2基因伴有在整个过程中管内两条前庭神经根受到影响（both roots of the vestibular nerve being affected throughout its course in the canal）。这使得手术和如放射治疗等其他干预措施因复发率越来越高而越来越困难。由于有恶性转变和诱发继发肿瘤的危险（malignant transformation andsecondary tumor induction），要注意对年轻的NF2患者中应慎重使用放射治疗。虽然NF2在其病程中变化很大，但与很短的预期寿命相关的外显子2-13截断变异（truncating variants）有很强的基因型-表现型的相互关联。NF2可导致遍及中枢和外周神经系统的神经鞘瘤，病人也可能发生脑膜瘤和脊髓室管膜瘤，相关的并发症发生率严重影响生存质量 降低预期寿命。

表2.神经纤维瘤病2型的定义

什么时候考虑NF2 （神经纤维瘤病2型）?在< 30岁的个体出现单侧前庭的或其他散发的神经鞘瘤或< 25岁的个体出现脑膜瘤时，应考虑NF2（神经纤维瘤病2型）。在1-10%的病例中可以发现种系致病性变异（Germline pathogenic variants）。虽然在种系中检出率较低，但如果在两个肿瘤中都发现一种相同的NF2致病变异，NF2嵌合体（mosaic NF2）可被确认，也应在有两个与NF2相关肿瘤的老年患者中考虑NF2。诊断步骤影像磁共振成像(MRI)是鉴别疑似前庭神经鞘瘤的首选方法，使用对比增强T1加权扫描被认为是初步评估和术后评估复发或残留肿瘤的黄金标准。计算机断层扫描(CT)在评价前庭神经鞘瘤中起互补作用。CT能提供关于特别是关于岩骨的有关颅底手术解剖的有用的术前信息。MRI拟定的协议方案中应包括标准的T1和T2加权序列，弥散加权成像(DWI)和流体衰减反转恢复序列(FLAIR)。弥散加权成像(DWI)有助于鉴别前庭神经鞘瘤与蛛网膜囊肿（arachnoid）或表皮样囊肿(epidermoid cysts)。至少一个T2加权序列是强制性的，以排除如多发性硬化症或胶质瘤等有类似前庭神经鞘瘤症状的潜在的脑干病变。轴向的亚毫米级（）sub-millimetric）重T2加权序列是最重要的序列 以评价前庭耳蜗神经及其分支，并将神经描述成在邻近的脑池中被高信号脑脊液包围的一个线性的低信号结构(FIESTA CISS或DRIVE序列)。MRI协议中应该包括钆剂增强前后的轴向T 1加权序列是一个普遍的共识。可以使用薄层自旋回波(SE)或TSE/FSE序列的T1加权序列或亚毫米级的T1加权三维（3D）梯度回波(GRE)序列。前庭神经鞘瘤（VS）表现为实质性的结节性肿块，在内听道内(IAC)的管内段(intracanalicular)部分常导致内听道变宽。较大的病灶可以突出进入桥小脑池，而较小的病变往往只局限于内听道（IAC）或迷路(labyrinth)。在T1加权成像上，肿块通常是等信号的，钆剂给药后有强烈的增强。在T2加权成像上，病变为不均匀的高信号，而较大的病变可能表现为散在的囊性退化改变（scattered cystic degenerative changes）和出血性区域(图1)。通常不存在钙化。

图1.(Koos III级)管内段和脑池段的前庭神经鞘瘤（VS）。轴向三维（3D）重T2加权序列(DRIVE序列) (a)显示前庭神经鞘瘤从听神经内孔（the internal porus acusticus）扩张进入桥小脑角池。冠状位t2加权成像(b)显示小脑中脚（middle cerebellar peduncle）有轻度的肿块占位效应。轴位T2上(c)可见明显的囊性退行性改变，以及钆剂给药后(箭头)冠状位 T1加权成像(d)。虽然目前关于省略钆剂增强后的T1加权序列尚存争议，采用基于钆对比剂的T1加权MRI仍被认为是前庭神经鞘瘤诊断性检查的金标准。

表3 .Koos 分级系统

组织病理学前庭神经鞘瘤（VS），以前被认为起源于前庭耳蜗神经的神经胶质（glial）-许旺氏（Schwannian）过渡性区域(transitional zone)内的许旺氏细胞（Schwann cells），实际上可在第VIII对颅神经的任何位置出现。在大约80%的病例中，它们被发现在前庭部分（the vestibular portion），而在大约20%的病例被发现在耳蜗部分（the cochlear portion）。根据2016年世界卫生组织（WHO）分类作出的诊断。常见的前庭神经鞘瘤（VS）的苏木精/伊红染色切片（hematoxylin/eosin-stained sections）的组织学表现与其他定位的神经鞘瘤的相似，在绝大多数病例中具体足够进行形态学诊断。Antoni A型细胞区的梭形细胞（spindle cells）束状交织(interlacing bundles)，并与少细胞的（hypocellular）、疏松的微囊性的(loose microcytic)Antoni B型区交错(alternating)形成特征。由栅栏状核的排列（arrangements of palisading nuclei）与包含细胞进程的区域(zones containing cell processes)交替而成的Verocay小体（body）是另一种典型的神经鞘瘤结构。免疫组织化学上，S100B和SOX10的前庭神经鞘瘤（VS）呈弥漫性阳性。富细胞性神经鞘瘤（cellular schwannoma）和黑色素性神经鞘瘤（melanotic schwannoma）是可能带来重要的鉴别诊断方面的考虑的变异型。富细胞性神经鞘瘤（Cellular schwannoma）的特征是细胞丰富（hypercellularity） 无(结构良好的)Verocay小体的Antoni A型占优势或独有存在的（predominance or exclusive presence）Antoni A型。这些肿瘤被认为是良性的，因此与恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)相区别是很重要的。黑色素性神经鞘瘤（Melanotic schwannoma）是世界卫生组织（WHO）认可的一个独特的实体（distinct entity），很少的是可能也会影响颅神经。黑色素性神经鞘瘤颜色很深（grossly pigmented），表达如HMB45或melan-A等黑色素细胞的标志物，带来包括黑色素瘤（melanoma）在内的不同的鉴别诊断。50%的砂砾体型（psammomatous）黑色素性神经鞘瘤的亚型(sub-variant)与Carney复合症(complex)相关，这是一种包括粘液瘤（myxomas）和色素沉着过度（hyperpigmentation）以及内分泌过度活跃的常染色体显性遗传的临床疾病（an autosomal dominant clinical condition）。与常见的(conventional)或富细胞性的（cellular）神经鞘瘤相比，黑色素性神经鞘瘤有10%的恶性变的风险。 分子病理学

目前，分子分析还没有用于诊断、预测（prognostication）或指导治疗（guiding therapy）。GNAQ/GNA11、BRAF和pTERT的热点突变有助于区分野生型)黑色素性神经鞘瘤(melanotic schwannoma）与黑色素细胞瘤（melanocytoma）(通常为GNAQ/GNA11突变)或皮肤黑色素瘤（cutaneous melanoma）(通常为BRAF pTERT突变)。使用基因组广泛的甲基化状态（genome wide methylation profiles）作为一个极好的工具来区分生物学上不同的肿瘤群，进行表观遗传分析。相比其他部位的神经鞘瘤，大多数前庭神经鞘瘤形成一个独特的甲基化群集（distinctive methylation cluster）。甲基化状态（Methylation profiles）也将(细胞性[cellular)神经鞘瘤同组织学上类似的（histological mimics）相区分。一套常见的（conventional）和黑色素性神经鞘瘤（melanotic schwannomas）的标准组（reference）包含在近来发展起来的以DNA甲基化为基础的脑肿瘤分类工具中。还需要进行其他研究以阐明SH3PXD2A-HTRA1融合或前庭神经鞘瘤的任何其他分子改变，是否与预后相关。