怎么能够促进胰岛细胞的恢复（胰岛β细胞功能）

怎么能够促进胰岛细胞的恢复（胰岛β细胞功能）保护β细胞功能之“减轻体重”基于此，《共识》提出保护胰岛β细胞功能的三大治疗策略。研究显示，我国T2DM患者的胰岛β细胞功能以每年2%的速度下降，病程在10年以上的患者，胰岛β细胞功能下降更为明显，从胰岛β细胞功能代偿到完全失代偿往往需要较长的时间。保护胰岛β细胞功能的「三大治疗策略」《共识》指出，通过不同方法消除糖脂毒性、减少血糖波动、控制慢性低度炎症、改善胰岛β细胞的生存环境，抗氧化应激、内质网应激等均可以有效地保护胰岛β细胞功能。

引言：哪些降糖药能够保护β细胞功能，哪些药物又有可能损害β细胞功能？保护β细胞功能，最新中国共识推荐“三大治疗策略”。

胰岛β细胞功能缺陷是2型糖尿病的基本病理生理学特征之一，保护胰岛β细胞功能对于延缓2型糖尿病进展具有重要的临床意义。为此，中华医学会糖尿病学分会胰岛β细胞学组、江苏省医学会内分泌学分会组织专家撰写了《2型糖尿病胰岛β细胞功能评估与保护临床专家共识》，于《中华糖尿病杂志》发布。

我国2型糖尿病患者，β细胞功能每年下降2%！

《共识》指出，我国成人糖尿病患病率已升至11.2%，其中90%以上为2型糖尿病（T2DM）。目前，T2DM的具体发病机制尚未完全阐明，但胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗被认为是T2DM最基本的病理生理学特征。

研究显示，我国T2DM患者的胰岛β细胞功能以每年2%的速度下降，病程在10年以上的患者，胰岛β细胞功能下降更为明显，从胰岛β细胞功能代偿到完全失代偿往往需要较长的时间。

保护胰岛β细胞功能的「三大治疗策略」

《共识》指出，通过不同方法消除糖脂毒性、减少血糖波动、控制慢性低度炎症、改善胰岛β细胞的生存环境，抗氧化应激、内质网应激等均可以有效地保护胰岛β细胞功能。

基于此，《共识》提出保护胰岛β细胞功能的三大治疗策略。

保护β细胞功能之“减轻体重”

肥胖或与之相关的代谢紊乱会导致β细胞功能障碍，内脏脂肪通过释放大量游离脂肪酸损害β细胞功能。有研究比较了不同减重程度（减重5%、10%、15%）的代谢改变效应，结果显示，体重减轻5%即可明确改善β细胞功能以及多种心血管疾病危险因素，并且体重下降越多，改善程度越大。临床上可以通过强化生活方式干预、减重药物、代谢手术等措施进行减重，以减少肝脏、肌肉及胰腺的异位脂肪沉积，优化血糖控制，减轻胰岛素抵抗，改善胰岛β细胞功能。

1.强化生活方式干预

强化生活方式干预可以控制体重、解除糖脂毒性、减轻机体慢性非特异炎症反应，从而减少胰岛β细胞凋亡、转分化与去分化，诱导胰岛β细胞再分化。超重或肥胖的T2DM患者接受为期3~5个月的低热量饮食管理后，在1、2年后随访时分别有46%和36%的患者获得了临床缓解。进一步分析表明，体重下降>15 kg的患者糖尿病完全缓解率可达86%。通过高葡萄糖钳夹试验与精氨酸刺激试验评估临床缓解组患者的β细胞功能时发现，其第一时相胰岛素分泌量和胰岛素最大分泌速率已接近于非糖尿病个体的水平。极低热量饮食同样能够有效改善超重或肥胖T2DM患者的胰岛β细胞功能。

科学合理的运动锻炼可以改善糖脂代谢，对受损的胰岛β细胞功能具有修复作用。新诊断的肥胖T2DM患者通过增加运动量可使HOMA-β较基线值上升22%。中等强度的有氧运动有助于减轻体重和内脏脂肪，显著改善患者的胰岛素分泌能力。

2.药物减重

接受生活方式干预和二甲双胍治疗的肥胖T2DM患者，加用减重药物奥利司他52周后，与安慰剂组相比，能够明显减轻体重（分别为-5.0%和-1.8%，P<0.0001），降低血糖、血脂，HOMA-β从基线时的50.4%±38.5%上升到58.2%±37.5%，而安慰剂组HOMA-β反而出现下降趋势。国内一项小规模研究亦发现，在联合生活方式干预和二甲双胍治疗的肥胖T2DM患者中，短期（12周）加用奥利司他后可以进一步减轻体重，HOMA-β的改善幅度为对照组的1.8倍。

胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可以通过抑制摄食中枢、延缓胃排空，促进白色脂肪褐色重塑和脂肪细胞褐变活化等机制导致体重减轻。利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、司美格鲁肽等GLP-1RA均以剂量依赖方式减轻肥胖患者的体重，与安慰剂组相比，GLP-1RA大剂量使用时基线体重减轻5%的比例明显升高，可以显著改善胰岛β细胞功能。

3.代谢手术

➤T2DM患者代谢手术适应证：（1）存有一定的胰岛素分泌功能。（2）体重指数（BMI）≥32.5 kg/m^2，建议积极手术；27.5 kg/m^2≤BMI<32.5 kg/m^2，推荐手术；25.0 kg/m^2≤BMI<27.5 kg/m^2，经改变生活方式和药物治疗难以控制血糖，且至少符合2项代谢综合征组分，或存在合并症，慎重开展手术。（3）建议手术年龄为16~65岁。体重减轻是代谢手术获益的主要原因。

➤代谢手术获益：代谢手术可以不同程度地改善肥胖患者的胰岛β细胞功能，有利于实现糖尿病临床缓解。研究显示，肥胖T2DM患者行胃旁路术后，空腹与餐后血糖水平明显下降，代偿性高胰岛素分泌显著缓解，胰岛素达峰时间大幅缩短；术后3个月、1年葡萄糖处置指数分别增加5倍和8倍，餐后GLP-1分泌峰值达到基线时的10倍。肥胖T2DM患者行胆胰分流联合胃旁路术后3个月、1年，IVGTT中的急性胰岛素反应分别增加770%和935%。

保护β细胞功能之“控制血糖等代谢紊乱，要求及时、持久、平稳”

高糖毒性、血糖波动是胰岛β细胞功能损伤的重要原因，早期干预和持久平稳的血糖控制有利于胰岛β细胞功能的长期保护。

1.短期胰岛素强化治疗

已有多项研究证实，短期胰岛素强化治疗（IIT）可以明显改善初发T2DM患者胰岛β细胞功能，部分患者可获得较为长期的临床缓解。具有一定病程的T2DM患者经过IIT后，其胰岛β细胞功能也可以得到部分恢复。最大限度地消除高糖毒性和高脂毒性所诱导的胰岛β细胞功能损伤是IIT改善胰岛β细胞功能的主要机制。IIT过程中，胰岛β细胞代谢应激和内源性分泌需求的减轻程度与其治疗效应密切相关。IIT期间血糖严格达标、平均血糖更低，精氨酸刺激后的C肽增加值（C肽峰值-血清空腹C肽）受抑制的程度越大，在IIT结束后患者β细胞功能的恢复更好，临床缓解率更高。

2.保持血糖长期平稳达标，减少血糖波动

根据患者的年龄、病程、胰岛β细胞功能、是否合并肥胖等特点，及时、合理地联合不同作用机制的降糖药物是保持血糖长期稳定和达标的关键，也是保护胰岛β细胞功能的重要举措。

不同的降糖药物，包括传统降糖药物如二甲双胍、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类以及近年来开发的新型降糖药物，均可以通过解除糖毒性间接地发挥保护胰岛β细胞功能的作用。基础研究提示，GLP-1RA、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）还具有降糖之外的改善胰岛β细胞功能的途径。

➤GLP-1RA：动物实验表明，利拉鲁肽、度拉糖肽、苏帕鲁肽等GLP-1RA不仅具有葡萄糖浓度依赖性增强胰岛素分泌的作用，还可以促进胰岛β细胞胰岛素原向胰岛素的转化，促进β细胞增殖，抑制β细胞凋亡。

基于人类胰岛细胞的体外研究发现，GLP-1RA可以恢复由棕榈酸、高糖、炎症细胞因子损害的胰岛β细胞的胰岛素分泌能力；轻度增加未分选的人类胰岛细胞中的β细胞的增殖率与数量。临床研究表明，利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等GLP-1RA可以显著提高T2DM患者的HOMA-β，改善第一时相和第二时相胰岛素分泌功能。GLP-1RA还可以通过减轻体重，促进白色脂肪褐色重塑，减少内脏脂肪的方式保护胰岛β细胞功能。

➤SGLT2i：SGLT2i通过抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄而发挥降糖作用。该类药物可通过减轻糖脂毒性、减轻体重、降低血压、改善胰岛素敏感性从而减少胰岛β细胞负荷，抑制炎症反应，缓解胰岛β细胞氧化应激而间接保护胰岛β细胞功能。

基础研究还发现，SGLT2i可以促进α细胞分泌的GLP-1、促使α细胞向β细胞转化、激活内分泌前体细胞向β细胞分化。多项临床研究评估了SGLT2i治疗对胰岛β细胞功能的影响。小样本研究发现，T2DM患者接受恩格列净治疗2周后，C肽浓度曲线下的增量面积约增加61%±10%，胰岛素分泌/胰岛素抵抗指数上调112%±20%。随机对照试验发现，T2DM患者服用卡格列净26周后，HOMA-β较基线提高［9.9%±2.0%（100 mg/d）、20%±2.0%（300 mg/d）］、混合餐耐量试验中C肽曲线下面积/血糖曲线下面积增加、胰岛素原/胰岛素比值明显下降；而达格列净治疗24周后，HOMA-β较基线提升17.0%（95%CI 12.7%~21.4%）。

➤二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）：DPP-4i通过抑制内源性肠促胰素GLP-1的降解而发挥调节血糖的作用，其对胰岛β细胞功能的保护可能主要源于GLP-1介导所致。

近来研究发现，人胰岛β细胞中存在DPP-4的表达，DPP-4i MK-0626可以通过部分不依赖GLP-1的方式阻止细胞因子对非糖尿病患者β细胞的毒性作用，减少细胞凋亡并改善T2DM患者β细胞的超微结构缺陷。临床研究发现，不同种类的DPP-4i，如西格列汀、利格列汀、沙格列汀等，可明显降低T2DM患者胰岛素原/胰岛素比值、提高HOMA-β。与二甲双胍单药相比，利格列汀联合二甲双胍可以显著改善患者的β细胞功能。

➤葡萄糖激酶激活剂（GKA）：GKA多格列艾汀可通过葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素释放、促进GLP-1分泌和肝糖原合成，维持人体血糖稳态。

除了降糖作用外，动物实验还显示多格列艾汀可以显著提升胰岛素阳性细胞数量，修复胰岛β细胞功能。小样本的探索性研究显示，T2DM患者接受多格列艾汀治疗28 d后，HOMA-β较基线提高36.31%~40.59%，C肽30 min分泌功能动态参数提升24.66%~167.67%。随机对照试验显示，多格列艾汀可显著改善患者的葡萄糖处置指数和稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。2项注册3期试验显示，对于初治T2DM患者或二甲双胍足量稳定治疗仍血糖控制不佳的T2DM患者，多格列艾汀可显著改善新的稳态模型评估胰岛β细胞功能指数（HOMA2-β）。

➤过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂：PPAR包括α、γ、δ 3个亚型，其中PPARγ可直接参与调节胰岛β细胞功能。体外细胞研究显示，激活PPARγ可以降低高糖诱导的β细胞凋亡，激活PPARδ可以减轻软脂酸诱导的β细胞线粒体肿胀，减少β细胞凋亡。PPAR泛激动剂兼具PPARγ/δ激动剂的胰岛素增敏作用及PPARα激动剂的调脂作用。动物研究显示，PPAR泛激动剂西格列他钠能有效抑制胰岛细胞纤维化，降低胰岛内脂质沉积，增加胰岛体积。两项随机对照试验显示，西格列他钠可显著降低T2DM患者的空腹血浆胰岛素、HOMA-IR及血浆游离脂肪酸水平，增加HOMA-β的效果优于安慰剂或西格列汀。

保护β细胞功能之“其他保护策略”

减轻胰岛内部慢性非特异性低度炎症、阻断局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及改善胰岛微循环等均有助于保护胰岛β细胞功能。此外、部分药物的长期使用可能对胰岛β细胞功能产生损害作用，需要给予关注。

➤重组人白细胞介素（IL）-1受体拮抗剂：研究显示，T2DM患者接受重组人白细胞介素（IL）-1受体拮抗剂anakinra治疗后，胰岛素原/胰岛素比值均大幅降低，C肽分泌显著增加，停药39周后，β细胞功能仍有一定程度的改善。糖耐量减低者经过为期4周的anakinra治疗，第一时相胰岛素分泌功能提高20%。荟萃分析显示，抗IL-1β抗体canakinumab能够上调T2DM患者餐后4 h的C肽曲线下面积、轻度升高受试者的HOMA-β。

➤阻断Ang Ⅱ作用的药物：肾素-血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）及1型Ang Ⅱ受体（AT1）广泛分布于人胰腺的内、外分泌部，并参与维持胰腺的生理功能。高水平的Ang Ⅱ可促进葡萄糖、脂质引起的氧化应激、促进β细胞凋亡，醛固酮可以通过非盐皮质激素受体依赖途径损害β细胞功能，阻断Ang Ⅱ作用的药物缬沙坦可以改善T2DM患者胰岛β细胞的胰岛素分泌功能。

➤胰激肽原酶：此外、动物实验显示，改善微循环的药物胰激肽原酶可以显著提高自身免疫性糖尿病小鼠空腹C肽水平，改善肥胖糖尿病小鼠的胰岛β细胞功能、控制血糖。

平衡药物风险比，这些药物可能对β细胞功能造成损害

此外，在临床实践中，还需要关注相关药物对β细胞功能可能造成的损害，平衡药物的风险获益比。

1.糖皮质激素（GC）：可诱发糖尿病，与GC剂量、剂型及疗程相关。短期全身应用GC诱发的胰岛素抵抗常伴有β细胞的补偿性增生。长期应用GC可能直接影响葡萄糖感知和代谢所必需的分子的表达，降低胰岛素基因转录，增强β细胞上α肾上腺素能信号，增加β细胞凋亡。

2.他汀类药物：他汀类药物的使用与新发糖尿病的风险增加有关。该作用与他汀类药物的水溶性或脂溶性、半衰期和代谢酶无关，而与治疗强度密切相关。他汀类药物会抑制葡萄糖诱导的钙离子内流、阻止辅酶Q10的合成，降低异戊二烯的细胞内浓度从而干扰胰岛素的分泌。

3.免疫检查点抑制剂（ICPi）：目前应用于临床的ICPi主要有程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂、程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）抑制剂，用于不可切除或转移性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、转移性小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、难治性经典霍奇金淋巴瘤等肿瘤的治疗。ICPi（主要为PD-1/PD-L1抑制剂）相关糖尿病的发生率约为1%，起病后多数患者存在一种及以上的胰岛自身抗体，常以糖尿病酮症酸中毒起病，可能与ICPi选择性地引起胰岛β细胞的快速衰亡有关。

4.噻嗪类利尿剂：可造成细胞内失钾从而影响β细胞膜的极化状态，导致胰岛素分泌障碍；低浓度氢氯噻嗪可以直接抑制离体胰岛葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能。

5. β受体阻滞剂：可以通过阻断β细胞的β2受体信号传导而抑制胰岛素分泌。

参考资料：[1]中华医学会糖尿病学分会胰岛β细胞学组江苏省医学会内分泌学分会.2型糖尿病胰岛β细胞功能评估与保护临床专家共识[J].中华糖尿病杂志 2022 14(6) : 533-543. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20220104-00005.