亨廷顿舞蹈病是什么突变（我的生命就此不同）

亨廷顿舞蹈病是什么突变（我的生命就此不同）伦敦大学学院 (University College London UCL) 亨廷顿病中心的研究员 Sarah Tabrizi 博士兴奋地说：“自从 1993 年 HD 的遗传病因被发现以来，我们就一直在告诉 HD 患者疗法会出现的。今天我们终于有理由相信科学的进步能够让我们的承诺成为现实。”和 James 一家遭遇相似的家庭的未来终于有可能得到改变！直到大约 50 年前，HD 才开始得到人们的重视。1967 年 10 月 3 日，民谣歌唱家 Woody Guthrie 先生在纽约因为 HD 去世，当时 HD 被称为亨廷顿舞蹈症，因为患者会表现出不自主的运动。几个月之后，著名美国心理分析家 Milton Wexler 先生的妻子被诊断出患有 HD。Milton Wexler 先生和 Guthrie 先生的遗孀 Marjorie 女士同时创建了基金会来鼓励对 HD 的研究和对患者的支持。而

“这好像是晴天霹雳！”James 说，“我们本以为父亲的膝盖有问题，他从来无法坐定，一直会动来动去。他去看了医生，医生说，‘你有骨关节炎’。所以我们没有太在意。”但是，James 父亲的症状继续恶化，当他去看另一个医生时，他说：“你的膝盖不是问题，但是你为什么一直在动？为什么无法站定？你最好去看个专科医生！”这时候 James 和他的母亲才醒悟到他父亲的不正常运动和膝盖无关，真正的罪魁祸首是亨廷顿病（Huntington’s disease HD）！

George Huntington 医生（图片来源：See page for author [CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0)] via Wikimedia Commons）

在 1872 年最初由美国的乔治·亨廷顿（George Huntington）医生发现的 HD 可以说是地球上最冷酷无情的杀手之一。它的病因是在 HTT 基因上出现的基因突变，这会导致一种有毒蛋白的产生，而它会逐渐摧毁大脑中大部分传递信息的神经束，最终抹去患者说话、行动、思考和吞咽的能力。HD 是显性遗传病，这意味着两个拷贝的 HTT 基因中只要有一个出问题就会让你患上 HD。如果你的父母中有一位患病，有 50% 的可能你会遗传到有问题的基因。

对于那些有家族遗传风险的人们来说，他们的生活如同一场痛苦的等待游戏。目前没有疗法可以治愈 HD，症状平均在 40 多岁时才出现（大约在 15 年后导致患者去世）。在 HD 被发现后的上百年里，直到症状出现，你无法从 50% 的患病风险这把悬在头上的达摩克利斯之剑之下解脱出来。

直到大约 50 年前，HD 才开始得到人们的重视。1967 年 10 月 3 日，民谣歌唱家 Woody Guthrie 先生在纽约因为 HD 去世，当时 HD 被称为亨廷顿舞蹈症，因为患者会表现出不自主的运动。几个月之后，著名美国心理分析家 Milton Wexler 先生的妻子被诊断出患有 HD。

Milton Wexler 先生和 Guthrie 先生的遗孀 Marjorie 女士同时创建了基金会来鼓励对 HD 的研究和对患者的支持。而发现这一疾病原因的先驱是 Leonore 女士和 Milton 先生的女儿 Nancy Wexler 女士。发现导致 HD 的基因需要从大量的 HD 患者和健康人群中采集数据来辨别患者和健康人之间在基因上的区别。在 1979~1983 年间，在哥伦比亚大学（Columbia University）工作的 Nancy Wexler 女士领导的美国和委内瑞拉（Venezuela）的合作研究项目通过对委内瑞拉北部马拉开波湖 (Lake Maracaibo) 周围患者群样本的分析，将导致 HD 的基因定位在第 4 号染色体上。10 年后，这一基因的精确位置和 DNA 序列得到解析。

但是在这之后的数十年里，HD 患者对疗法的期盼和等待换来的只是失望。这一状况如今有望得到改变，近日靶向 HTT 基因的一项临床试验结果表明，研究人员第一次能够成功降低携带突变的 HTT 基因产生的有毒蛋白的水平。

和 James 一家遭遇相似的家庭的未来终于有可能得到改变！

伦敦大学学院 (University College London UCL) 亨廷顿病中心的研究员 Sarah Tabrizi 博士兴奋地说：“自从 1993 年 HD 的遗传病因被发现以来，我们就一直在告诉 HD 患者疗法会出现的。今天我们终于有理由相信科学的进步能够让我们的承诺成为现实。”

自 1993 年起，研究人员就在试图靶向携带基因突变的 HTT 基因。在 2000 年他们在小鼠身上取得成功，但是将疗法推入临床试验还需要对它做出针对人类的改进，并且在小鼠和非人类灵长动物中进行进一步检测。近日的科学突破是长达 25 年艰辛努力的结果。

这一药物的名字是 IONIS-HTTRx，是位于加州的 Ionis Pharmaceuticals 公司通过与世界各地的研究人员的合作开发而成。世界上有很多前景看好的研究。而 Ionis 的药物利用一种反义寡核苷酸 (antisense oligonucleotide，ASO) 第一个表明它可能抑制疾病的进展。ASO 通过与 mRNA 结合，降解编码蛋白的 mRNA，从而防止蛋白的产生。

Ionis 公司的研究团队希望找到一种能够减少突变 HTT 基因生成的有毒亨廷顿蛋白数量的方法。一个关键问题是他们是否需要有特异性地靶向突变蛋白，还是全面降低正常和突变亨廷顿蛋白也可以达到目的。与加州大学圣地亚哥分校的 Don Cleveland 博士实验室在小鼠中的试验表明后一种方法是可行的。

下一步是从上千个 ASO 中筛选出最可能安全有效地在人体中降低亨廷顿蛋白的种类。“我不喜欢用基因沉默这个词，因为 ASO 并不会完全关闭基因表达，”Tabrizi 博士说：“你需要留下足够的亨廷顿蛋白来完成它的正常功能。”

在 UCL 完成的临床试验表明了 IONIS-HTTRx 的安全性，同时当它被注射到脊柱中后，能够将脑脊液中亨廷顿蛋白的水平平均降低 40%，在有的患者身上的降低幅度高达 60%。这一药物的生物学效果“远远超过我的预期”，Tabrizi 博士说。

HD 患者同样对这一疗法抱以厚望。但是在疗法真正上市以前，他们的选择非常有限。目前的药物可以帮助缓解症状，比如抑郁、情绪波动和不自主运动，但是无法减缓疾病的发展。

当疾病发展到一定程度后体重下降和头脑混乱总会出现。Charlotte Raven 女士是一名记者，她的症状已经持续 7 年多了。她很消瘦，虽然还能够用强有力的声音进行交谈，但是她无法再进行阅读了。“文字已经不往脑袋里进了。”作为一个作家和编辑，她非常痛彻地感受到疾病给对她的影响。她怀念以前主办杂志时的忙碌时光。做计划和协调活动开始变得困难了。“我现在只能听听新闻广播，我已经理解不了复杂的剧情，但是新闻还听得懂。”

对于像 Charlotte 女士和她家人的人们来说，上一个重大突破是诊断 HD 的基因检测的问世。1983 年在 HTT 基因的位置被确定后，一种准确性达到 90~95% 的检测方法就诞生了。而当该基因在 1993 年被测序后，一种几乎 100% 可靠的基因检测被开发出来。但是对很多人来说，这只加重了他们的苦难。

如 James 所说：“当测试最初出现时，人们以为会有很多人来要求接受检测，但是没有人来。想想看，你为什么会想知道结果呢？”在没有疗法的情况下，接受检测意味着你可能一下子将 50% 的希望变成 100% 的苦难。大多数人选择了观望。时至今日，英国只有 20% 的 HD 高风险人群接受了检测。

英国大奥蒙德街医院（Great Ormond Street Hospital）的临床遗传资讯师 Elisabeth Rosser 女士揭示了一组显示患者对测试的心理活动的数据。研究人员向 80 名被准确率达到 90~95% 的检测发现患有 HD 的患者发出重新接受准确率达到 100% 的检测的邀请。猜一猜有多少患者会接受邀请？20 名？10 名？你还是太乐观了。结果只有一名患者接受了邀请！

“他们希望保留那 5~10% 的希望，”Rosser 女士解释道，毕竟还有很少的可能他们的诊断是错的。另一方面，曾经得到阴性检测结果的人们也不愿意再接受新的检测。“他们害怕本来接近确信没有患病的结果被无情地夺走。”但是有效疗法的出现将改变这一现状，因为在症状还未显现时开始治疗总会更好。

促使人们接受基因检测的主要原因是他们想要一个孩子。没有有效疗法在这时显现出来。在基因检测问世之前，HD 高风险人群中的很多人决定不要孩子了，虽然有 50% 的机会这种做法没有必要。有的人会决定赌一把。但是当基因检测问世之后，另外一种选项出现了，那就是胚胎植入前基因诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）。但是这一选项带来了它自己的问题。

PGD 需要体外授精，然后将没有携带亨廷顿基因突变的胚胎植入母体。通常整个过程的报价在 1 万 5 千英镑左右。

基因检测的存在，想要一个孩子的愿望，PGD 检测和没有有效疗法这些错综复杂的因素在不同的家庭中演变出不同的结果。James 和他的妻子想要一个健康的孩子，但是 PGD 检测通常会揭露父母中谁患有 HD。James 和很多其它有 HD 家族病史的人一样，不想知道自己的状态。PGD 检测中有一种方法可以避免揭露父母的 HD 患病状态。这种称为排除测试的方法将所有携带 James 父亲的四号染色体的胚胎排除。

这种方法对 James 和他的妻子是有效的，但是由于其它并发症，他们在胚胎 12 周时失去了那个孩子。“这对我妻子的伤害很大，”James 说。他们等待能够再次尝试，但是逐渐发现 James 的患病风险成为一个困扰他们关系的问题。最终 James 和他的妻子分手了。

James 醒悟到如果他想再进入到一个新的关系并且要孩子的话，自己接受检测可能是最好的选择。在 2017 年 9 月，他拿到了检测结果：他没有 HD。未来的天空一片晴朗。

这样的故事在其它受到 HD 威胁的家庭中同样会上演，故事的开头可能相似，但是可以肯定的是，每个家庭都有自己解决问题的方式。在 2005 年，Charlotte Raven 女士生下了一个女儿 Anna，几个月之后她的父亲被诊断出患有 HD。Charlotte 女士决定接受基因检测，结果是阳性的。这给她带来了几年的痛苦时光。她担心 Anna 将来会孤苦伶仃，于是和她的丈夫一起决定再要一个孩子。“我记得当时我在想是不是应该进行胚胎检查，”她说。最终，与其让医学掌控一切，她决定不进行胚胎检查。如她在每日电讯报（Daily Telegraph）上的一篇文章中所述：“在这件事上，希望战胜了忧虑。我们的儿子在他的姐姐降生 5 年后来到这个世界。”但是，这两个孩子都需要等到满 18 岁，才能够决定是否需要接受基因检测来确定他们有没有遗传了携带突变的基因。

PGD 可能可以帮助一些忧虑将 HD 传到下一代的家庭，但是它的作用也是有限的。研究表明 HD 的出现并不仅仅是由于家族遗传的原因，HTT 基因变异的性质注定了它可能在没有征兆的情况下突然出现。

在突变的 HTT 基因中，一组序列为 CAG 的三核苷酸出现异常重复。如果你的两个 HTT 基因中每个基因携带的 CAG 重复序列数目少于 26 个，那么你不会患病。但是如果其中一个基因携带的 CAG 重复序列超过 40 个，那么你会患病。发病的年龄与重复序列的数目相关。

在这两个数值之间有两个灰色地带。如果你携带 27~35 个重复序列，你自己不会患上 HD，但是你的孩子可能有患病风险。因为重复序列的数目并不稳定，它的数目在传到下一代时上升的可能性大于下降的可能性，在男性中更是如此。如果你携带 36~39 个重复序列，你或许有可能患病，但是你孩子的患病风险大幅度增加。因为当重复序列数目增加到 36 个之后，数目在下一代上升的可能性显著增加。

米兰大学（University of Milan）的 Elena Cattaneo 女士对 HTT 基因的进化史进行了研究。她发现这个基因第一次在单细胞变形虫中出现时不携带任何重复序列，两个重复序列开始在海胆中出现，随着动物的进化它们逐渐增加。

重复序列的数目在人类中是最高的，有证据表明高水平的重复序列可能与更高的认知能力相关。中佛罗里达大学（University of Central Florida）的 Amber Southwell 教授的 MRI 研究表明，携带安全区上限数目（高达 35）重复序列的人群的大脑中灰质成份更高。

有可能在 HTT 基因中 CAG 重复序列数目的上升是进化过程中帮助人类认知能力超越其它动物的一个方面。这个发现意味着 HD 可能是让人类成为人类的进化过程中的副产品。

在 UCL 临床试验结果宣布的同时，瑞士制药公司罗氏（Roche）宣布将行使 4500 万美元的权利将 IONIS-HTTRx 推进临床 3 期试验阶段。这一阶段的试验将包括几百名患者，在更长的治疗周期中检测它能否逆转疾病症状。目前，临床试验结果只表明该药物能够在人类中减少导致 HD 的病因，并没有改善疾病症状本身。但是 Ionis 和它的合作伙伴在小鼠模型中能够用 ASO 减轻症状。

Sarah Tabrizi 女士告诫这一疗法最终问世还需要时间和很多步骤。“我们预计需要一年时间来规划临床 3 期试验，然后注册患者和完成试验需要数年的时间。如果在试验中药物在安全性达标的同时能够在 HD 患者身上表现出临床疗效，那么罗氏会递交上市申请。”然后，药品监管机构会决定一款安全有效的疗法能否最终问世。

除了 Ionis 公司的 IONIS-HTTRx 之外，其它研究团队也在开发新的治疗方法。有特异性地靶向携带突变的 HTT 基因可能更为有效，但是这需要一定程度的创新。我们现在开发的改造基因的工具虽然功能多样，但是它们在计数方面都有缺陷。让它们在靶向并且关闭携带 40 个 CAG 重复序列的 HTT 基因的同时放过携带 35 个重复序列的正常基因是一个严峻挑战。但是科学家们已经找到了一种方法。

染色体上的基因通常以单倍型（haplotypes）的形式一组一组地遗传到下一代。HTT 基因上的突变也是按照这种方式遗传到下一代。这意味着我们不需要数 CAG 重复序列的多少来区分好的和坏的 HTT 基因，我们只需要寻找在基因突变附近的核苷酸标记。在不同单倍型上出现的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）可以成为标记突变 HTT 基因的生物标记物。通过它们来靶向突变基因的方法正在向人类临床试验阶段迈进。

荷兰公司 UniQure 正在开发的 AMT-130 是一种基因疗法，它通过病毒载体将干扰 RNA 运送到细胞内与突变基因结合。这一疗法的优势是一次治疗可能产生终身疗效。它的临床试验将在今年开始。

除了这些策略之外，我们最想做的可能是剪掉那些多余的 CAG 重复序列。CRISPR 基因编辑技术可能让这个设想成为现实。在 2012 年问世以来，它已经被用于在小鼠中靶向突变 HTT 基因，并且能够恢复它们的正常功能。但是这项技术的一个重大挑战是它只能靶向基因组中的特定片段，而基因组中有很多其它基因携带 CAG 重复序列。因此如果它的脱靶效应不能得到控制，使用 CRISPR 策略仍然有一定风险。

虽然治疗 HD 的疗法最快可能也需要 5 到 6 年的时间才能够上市，但是科学家们对治疗 HD 的前景充满了信心。Tabrizi 博士指出自从 1993 年 HTT 基因被发现以来，HD 患者就被许诺治疗 HD 的疗法将会到来。“如今我们可能为所有患病的人们提供一种精准疗法。”

不过受到 HD 困扰的家庭成员应该有最后的发言权。可以理解的是，这项临床试验的成功让他们百感交集。James 虽然很高兴，但是担心“等到药物终于上市的时候，我的父亲可能已经不在了”。他的父亲现在处于 HD 疾病晚期。

但是对于年轻的 Jessica Wilson 女士来说，这条讯息给她带来希望。她自己的基因检测是阴性的，但是她的家族中有两位 HD 患者，并且有几位亲属有患病风险。“我可以说在疾病出现以后，我的世界就和以前再也不一样了。今天，听到这条新闻之后，我与以前也再不相同。从今以后，再多的困难，也不会难过以前的日子。”

注：题图来源 123RF

参考资料：

[1] How close are we to a cure for Huntington’s?

[2] Data Demonstrate Significant Reductions of Disease-Causing Mutant Huntingtin Protein in People with Huntington's Disease