科普怎样提高乙肝抗病毒治疗效果（慢乙肝抗病毒治疗）

科普怎样提高乙肝抗病毒治疗效果（慢乙肝抗病毒治疗）HBeAg阴性患者的治疗策略越来越多的证据支持应该进一步扩大抗病毒治疗的适应证，中华医学会肝病学分会出台了《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》，建议扩大慢乙肝抗病毒治疗的适应证。HBeAg阴性慢乙肝患者只要HBV DNA阳性，无论ALT水平是否异常，HCC的发生风险均升高，ALT正常、HBeAg阴性慢乙肝患者的HCC累积发生率与HBV DNA水平呈正相关。免疫控制期患者若长期不治疗，有相当一部分会进展至再活动期和肝硬化，另外，即使是年龄30岁、ALT正常的患者仍然有较高比例存在显著组织学病变，这些证据都支持进一步扩大抗病毒治疗的适应证，未来一定是只要有病毒就治疗——treat all。扩大抗病毒治疗适应证与临床需求病毒感染性疾病满足病毒阳性就治疗的条件：第一是考虑病毒或疾病因素，诸如现在奥密克戎变异株引起的新冠肺炎，传染性强，公共危害大，只要有病毒，就要进行隔离治疗；或者病毒感染引起慢

第十五届全国肝脏疾病临床学术大会暨第五届华夏肝脏病学联盟年会圆满落幕，大会以线上线下相结合的方式，交流了肝病临床领域的最新进展和诊治方面的热点难点话题。在本次大会上，中华医学会肝病学分会副主委、中国医科大学附属盛京医院窦晓光教授做了“慢乙肝抗病毒治疗——Treat all，从HBeAg阴性患者开始”的精彩演讲，现将演讲内容整理如下，以飨读者。

慢乙肝的抗病毒治疗是临床热点问题，庄辉院士早就提出，未来会“treat all”（治疗所有患者），如果做“treat all”，要从HBeAg阴性慢乙肝开始。

据估计，我国一般人群的HBsAg流行率为5%-6%，慢性HBV感染者7000万-8400万，其中慢性乙肝患者2000万-3000万例。慢性乙肝是HBV引起的慢性进展性疾病，会发生不良结局，通过有效的抗病毒治疗，可以最大限度地长期抑制病毒复制，从而减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化、肝细胞癌（HCC）及相关并发症的发生风险，并且可以降低乙肝传播的风险。现在做不到彻底治愈，但是，可以达到临床治愈，就是停止治疗后，病毒量维持阴性、HBsAg消失、伴或不伴有抗-HBs出现，肝脏生化指标正常。

我国多数慢性HBV感染患者为幼年期感染，有相对较长的免疫耐受期，并且现有药物的治疗效果还不够理想，所以，要选择合适的时机进行抗病毒治疗。不过，目前抗病毒治疗的适应证在逐渐扩大，包括ALT正常患者，或者过去所谓的非活动性携带者，在某些情况下，也需要积极进行抗病毒治疗。慢性乙肝患者多数没有明显症状，疾病进展隐匿，如果没有及时进行抗病毒治疗，有发生不良临床结局的风险。近年来，我国HBV相关的HCC发病人数没有减少，不符合现有标准而未能接受抗病毒治疗的患者仍然有发生疾病进展甚至HCC的风险，这是需要引起高度关注的问题。

扩大抗病毒治疗适应证与临床需求

病毒感染性疾病满足病毒阳性就治疗的条件：第一是考虑病毒或疾病因素，诸如现在奥密克戎变异株引起的新冠肺炎，传染性强，公共危害大，只要有病毒，就要进行隔离治疗；或者病毒感染引起慢性进展性疾病，发生不良结局，诸如很多儿童白血病都和EB病毒感染有关，对慢性活动性EB病毒感染也需要治疗。第二是考虑药物因素，药物必须靶向病毒，能够直接或者彻底清除病毒，这类药物疗效高，疗程短；另外，药物的安全性要好，药物可及，价格合理。

慢性HBV感染没有满足只要病毒阳性就治疗的主要原因：在病毒因素方面，母婴传播是HBV的主要传播途径，日常生活接触不会传播，并且免疫功能正常的成人急性感染HBV后很少转为慢性感染。但是，乙肝是慢性进展性疾病，会发生肝硬化和HCC等不良结局，所以，应该治疗所有患者。之所以没有治疗所有患者，关键是受到药物因素的制约，现有的口服抗病毒药物虽然可以强效抑制HBV复制，但是，还不能彻底清除病毒，干扰素的疗效也不够强，所以，还没有对所有慢性HBV感染患者进行抗病毒治疗。

越来越多的证据支持应该进一步扩大抗病毒治疗的适应证，中华医学会肝病学分会出台了《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》，建议扩大慢乙肝抗病毒治疗的适应证。HBeAg阴性慢乙肝患者只要HBV DNA阳性，无论ALT水平是否异常，HCC的发生风险均升高，ALT正常、HBeAg阴性慢乙肝患者的HCC累积发生率与HBV DNA水平呈正相关。免疫控制期患者若长期不治疗，有相当一部分会进展至再活动期和肝硬化，另外，即使是年龄30岁、ALT正常的患者仍然有较高比例存在显著组织学病变，这些证据都支持进一步扩大抗病毒治疗的适应证，未来一定是只要有病毒就治疗——treat all。

HBeAg阴性患者的治疗策略

庄辉院士曾经报告指出，在我国ALT正常慢性HBV感染患者中，HBeAg阴性患者占66.3%。临床上，应用病理学、生化学、病毒学和血清学等临床指标对慢性HBV感染进行免疫分区，免疫控制期的特征为HBV DNA＜2000 IU/ml、病毒检测不到、ALT正常。但是，这种免疫分区并不准确，还有灰区，主要和检测方法有关。如何确定免疫控制期？如果是真正的非活动性HBsAg携带状态，无需治疗。

目前主要根据HBV DNA的cut off值进行判断，现在的HBV DNA检测下限可以达到10-20 IU/ml，免疫控制期为HBV DNA<2000 IU/ml，对病毒量低于2000 IU/ml的中间状态怎么判断？同时，还要注意HBsAg水平，将HBV DNA水平很低、HBsAg水平>1000 IU/ml的患者定义到哪个期？另外，肝脏病理学检查受到切片质量的影响，不一定就是金标准，如果病理医生观察6张连续切片，都没有看到完整的肝小叶和典型的汇管区，就需要重新切片。所以，有时很难确定是真正的免疫控制期，还是所谓的“灰区”或者叫不确定期。

对替诺福韦（TDF）或丙酚替诺福韦（TAF）治疗慢性乙肝的抗病毒疗效进行评价，和HBeAg阳性患者相比，HBeAg阴性患者的效果更好；对我国原研TDF同类药艾米替诺福韦（ETV）和TDF的抗病毒疗效进行评价，同样是HBeAg阴性患者的效果更好，包括入组时ALT轻度异常或经治患者，治疗48周时的HBV DNA检测不出率超过90%。

我们对HBeAg阴性慢乙肝患者抗病毒治疗的效果进行了回顾性研究，纳入2014-2018年在我院应用聚乙二醇干扰素-2a（Peg-IFN-2a）治疗的HBeAg阴性慢乙肝初治患者，基线时ALT正常者占47%，治疗48周时的HBV DNA检测不出率高达80%，在病毒学应答者中，HBsAg<100 IU/ml的比例也接近80%。对于病毒载量转阴的慢性乙肝患者，不同HBsAg水平患者的HCC发生率是不一样的，HBsAg<100 IU/ml的患者几乎不发生HCC，所以，不一定非要追求达到HBsAg<0.05 IU/ml。我们对ALT正常的HBeAg阴性患者应用干扰素治疗的研究进行了综述，刚刚在线发表于JCTH杂志，研究证据也支持应用干扰素治疗。

因此，窦晓光教授作为研究者，牵头发起“破冰计划”：对Peg-IFN-2b治疗ALT正常的HBeAg阴性慢乙肝初治患者的疗效进行多中心回顾性 前瞻性临床研究，同期的核苷（酸）类似物（NA）治疗患者作为对照，目的是为未来对所有患者进行治疗提供更多证据。全国20家医院参加研究项目，到目前为止，已经入组208例应用Peg-IFN治疗的患者，其中98例患者已经完成48周治疗，正在收集和汇总资料。

2021年12月24日，对资料完整、完成24周治疗的53例患者进行了中期分析，和同期口服NA治疗患者进行对比。适合首选干扰素治疗的患者可选择Peg-IFN治疗，还有一些患者不适合干扰素治疗，可遵循患者意愿选择TDF或TAF口服抗病毒治疗。

53例患者的基线情况：男性35例（66%），女性18例（34%），平均年龄为38.04 ± 8.15岁（范围：21-58）。HBV DNA水平中位数为1.01 E3 IU/ml（范围：1.46 E1-1.94 E6），56.6%的患者≤2000 IU/ml，43.3%的患者>2000 IU/ml；HBsAg定量水平中位数为657.22 IU/ml（范围：0.92-32828.22），43.4%的患者≤500 IU/ml，71.7%的患者≤1500 IU/ml。

治疗24周时，HBV DNA水平中位数为0（范围：0-2.13 E3），HBV DNA阴转（<10 IU/ml的检测下限）率为62.3%；同时，HBsAg定量水平也有明显下降，中位数为106.45 IU/ml（范围：0-17871.16）。对基线时性别、年龄、HBV DNA和HBsAg水平等因素进行分层分析表明，基线时HBsAg水平越低的患者疗效越好。在治疗24周时HBV DNA转阴的患者中，有12.1%（4/33）发生HBsAg转阴，所以，对ALT正常的HBeAg阴性慢乙肝患者应用Peg-IFN治疗会更有信心，这一效果让我们备受鼓励，支持临床上“Treat all”从HBeAg阴性患者开始。

中期数据初步结论：ALT正常的HBeAg阴性慢乙肝患者应用Peg-IFN治疗24周时的HBV DNA转阴率较高（达到62.3%），建议这类患者只要病毒阳性，就可以治疗；基线HBsAg水平与治疗24周时的HBV DNA转阴相关，HBsAg水平≤1500 IU/ml患者的HBV DNA转阴率更高；基线HBV DNA 3log IU/ml且HBsAg水平≤1500 IU/ml的患者应用Peg-IFN治疗24周时的HBV DNA转阴率很高，两者协同作为预测因素的意义可能更大。当然，如果治疗24周时的HBV DNA还没有转阴，也可以考虑加用口服抗病毒药物联合治疗。期待治疗48周的结果提供更多研究证据。将来，在临床上对ALT正常的HBeAg阴性慢乙肝患者应用Peg-IFN治疗会更有信心。

对慢性乙肝患者抗病毒治疗的临床决策，不是单凭ALT水平或年龄，就确定是否应该抗病毒治疗，而是需要临床医生对病例进行全面分析。需要考虑的第一个因素是病毒特点，患者的病毒水平较低，说明已经发生免疫清除，不再是免疫耐受期。当然，也有病毒量很高患者的肝组织炎症仍然很重，但是，绝大多数患者的病毒量会有明显变化，特别是3-6个月时复查的病毒量明显波动，可以表明免疫清除病毒。

另外就是HBsAg定量和HBeAg状态及定量，如果是前C区或C区启动子发生变异导致HBeAg阴性，或者HBsAg水平相对较低，说明在机体免疫的压力下，HBsAg表达受到抑制，则不再是免疫耐受期，应该进行抗病毒治疗。

需要考虑的第二个因素是疾病特点，就是看疾病对身体的伤害性，要根据生化学、组织学、病理学和影像学，对疾病的严重程度进行评估，如果疾病慢性进展的结局不好，也要治疗，当然，还要考虑疾病所造成的公共卫生威胁；需要考虑的另外一个因素就是药物特点，希望药物直接抗病毒，疗效高，服用方便，安全，疗程相对较短，并且价格要合理。

指南更新：抗病毒治疗的指证更“宽”，评价指标更“严”，希望HBV DNA的检测下限<10 IU/ml，药物选择更“优”，首选口服TDF、TAF或TMF或者Peg-IFN，停药标准更“严”，希望达到HBsAg消失，而不仅仅是达到HBeAg血清学转换，继续维持治疗后就考虑停药，实现目标更“高”，追求实现临床治愈。专家意见建议扩大筛查，发现隐匿患者，精准检测，指导抗病毒治疗，关注疾病进展高风险人群，希望长期抑制病毒，阻止疾病进展。

总之，慢性HBV感染患者抗病毒治疗的决策，未来一定会“Treat all”，现在从HBeAg阴性患者开始。

来源：《国际肝病》编辑部