早期康复治疗对脑卒中的影响（脑深部电刺激-治疗卒中后遗症）
早期康复治疗对脑卒中的影响（脑深部电刺激-治疗卒中后遗症）表1 卒中后遗症DBS治疗的靶点汇总 通过文献检索，DBS已用来治疗几种不同的卒中后遗症，包括神经性疼痛（43篇论文）、震颤（33篇论文）、肌张力障碍（16篇论文）和运动功能损伤（9篇论文）。这些疾病的DBS治疗涉及到不同的靶点（表1）。这些靶点和原发性疾病发生异常的脑区类似。因此，内囊后肢（posterior limb of internal capsule PLIC）、感觉丘脑和脑室旁周围灰质或导水管周围灰质（periventricular gray PVG; periaqueductal gray PAG）常作为DBS的靶点用来治疗顽固性疼痛，运动丘脑用来治疗震颤，苍白球内部（globus pallidus interna，GPi）用来治疗卒中后的肌张力障碍。但运动功能损伤是个例外，传统上用丘脑底核（subthalamic nucleus STN）或GPi-DBS治疗帕金森氏
发生卒中的患者经常留有严重的后遗症残疾，生活质量急剧下降。而当前的治疗手段有限，迫切需要探索新的治疗方法来改善这一状况。其中一种方法是电刺激大脑的某些区域促进卒中后康复，改善症状。已经有不同形式的脑刺激用于卒中后康复的治疗，其中包括深部脑刺激（deep brain stimulation DBS）。总体而言，临床研究表明DBS在治疗卒中后遗症中均发挥作用，如中枢神经性疼痛、运动障碍（震颤、肌张力障碍等）、癫痫等，然而，DBS治疗卒中后运动功能损伤的证据还比较有限。未来的既需要明确DBS治疗卒中后遗症的最佳靶点和参数，也需要进一步研究DBS治疗卒中后运动功能损伤的有效性。
脑卒中被广泛定义为因脑血管因素（阻塞或破裂）引起的脑血液循环障碍和脑组织机能或结构损害的疾病，是全世界死亡和致残的主要原因。卒中可引起大量感觉运动后遗症，如运动无力、自主运动控制损伤（轻瘫）、痉挛，共济失调、瘫痪、感觉丧失/麻木、构音障碍和吞咽困难等，并且还可导致各种认知和精神障碍，如失语、抑郁等。除了这些损伤之外，在卒中后数月或数年内还可以出现一些其他的不良后果，如中枢神经性疼痛、运动障碍（震颤、肌张力障碍或运动障碍）、癫痫等。 多数患者出现的这种损伤都是药物难治性的。
目前，急性卒中的干预措施主要是在症状出现后数小时内开始再灌注。而超出此时间窗的治疗措施主要是康复，发生卒中后3个月内是康复的“关键时期”，通过一系列的训练增强自发性运动功能的恢复，从而增强脑内存活的神经环路的可塑性以及结构和功能的重组。尽管有这些治疗方法，仍有许多卒中患者不能完全恢复，使生活质量受损。因此急需新型的治疗方法满足卒中后患者的康复。其中就包括应用电刺激增强卒中后神经的可塑性促使功能恢复的治疗手段。目前正在研究用于卒中后康复的神经调控方法包括经颅直流电刺激（tDCS）、重复经颅磁刺激（rTMS）、运动皮层刺激（MCS）和DBS。我们重点介绍DBS对卒中后遗症的治疗。
脑深部电刺激
DBS是通过手术方式向脑内植入刺激电极，并将电极连接到植入式脉冲发生器，脉冲发生器通过电极长期向靶脑区发放电脉冲。DBS传递的电刺激是可逆、可调控的，可以连续地或间歇的发放脉冲，并且可以调节刺激参数（频率、脉宽、电压）和接触点。DBS可植入至脑中的任何神经核团，用来调节局部或/和远处功能失调的脑环路。
DBS已成为治疗帕金森病、特发性震颤和肌张力障碍等运动障碍的安全有效的治疗方法，近年来还用于治疗几种神经精神疾病，包括强迫症、重度抑郁症、神经性厌食症、Tourette综合征和阿尔茨海默病等。虽然DBS的生理机制尚未完全了解，但研究表明DBS可能参与调节了局部神经元的胞体以及附近轴突的动作电位。DBS还可以通过改变靶脑区局部或远处神经核的神经元放电模式和时程来破坏病理的神经振荡（如帕金森病中基底神经节环路内异常的β振荡），改善患者整个脑网络的功能。
DBS与卒中后遗症
通过文献检索，DBS已用来治疗几种不同的卒中后遗症，包括神经性疼痛（43篇论文）、震颤（33篇论文）、肌张力障碍（16篇论文）和运动功能损伤（9篇论文）。这些疾病的DBS治疗涉及到不同的靶点（表1）。这些靶点和原发性疾病发生异常的脑区类似。因此，内囊后肢（posterior limb of internal capsule PLIC）、感觉丘脑和脑室旁周围灰质或导水管周围灰质（periventricular gray PVG; periaqueductal gray PAG）常作为DBS的靶点用来治疗顽固性疼痛，运动丘脑用来治疗震颤，苍白球内部（globus pallidus interna，GPi）用来治疗卒中后的肌张力障碍。但运动功能损伤是个例外，传统上用丘脑底核（subthalamic nucleus STN）或GPi-DBS治疗帕金森氏病的运动症状，但卒中后运动症状的治疗主要是运动丘脑的DBS。
表1 卒中后遗症DBS治疗的靶点汇总
DBS与卒中后中枢神经性疼痛
卒中后疼痛的患病率介于1%~12%，是中枢神经性疼痛最常见的形式。患者极度虚弱，常常伴有诱发疼痛（触摸痛或痛觉过敏）、感觉异常（包括低敏感或感觉迟钝），以及严重的情绪问题。早期的理论认为疼痛主要是由于脊髓丘脑束的终点-躯体感觉丘脑（尤其是腹后外侧核（VPL）和腹后内侧核（VPM））的病变，而现在发现疼痛可以来自大脑内疼痛处理通路中任一节点的病变，包括脑干、PLIC、放射冠、岛叶或躯体感觉皮层。这些病变通过破坏上行疼痛信号传导导致传入神经阻滞、代谢改变，并导致几个部位（包括躯体感觉丘脑和PAG）神经元的放电和振荡模式改变而产生病理性疼痛。躯体感觉丘脑的DBS可以通过调节这些脑区的某些代谢和异常的电生理来缓解疼痛，而PAG或PVG的DBS则参与调节内源性、阿片类镇痛系统以减少疼痛信号的传导。
总体而言，43篇论文共报道了218名患者采用DBS治疗卒中后疼痛，这也是目前采用DBS疗法治疗最多的卒中后遗症。这些患者在病变部位有相当大的异质性。PVG / PAG、躯体感觉丘脑（即VPL或VPM）和PLIC（含有来自VPL / VPM的传出纤维）是最常见的靶点。刺激参数随刺激部位的不同差别很大（躯体感觉丘脑和PLIC：25-150Hz，60-1000ms，0.5-8V；PVG / PAG：5-130Hz，120-300ms，1-5V）。就治疗效果而言，VPL / VPM-和PLIC-DBS使大多数患者的疼痛得到中等程度的改善，而PVG / PAG-DBS仅使少部分患者减轻了疼痛。接受PVG / PAG和躯体感觉丘脑刺激的患者比仅接受VPL / VPM刺激的患者改善程度稍轻。尽管DBS治疗有效，但还是应该谨慎考虑DBS治疗卒中后疼痛有效的结论。众所周知，患者疼痛的改善会受到安慰剂效应的影响，这种效应消失后疼痛常常恶化或复发。而且，许多研究并没有长期随访的结果。最近，有4项研究通过刺激疼痛情感中枢来探讨卒中后疼痛的治疗，即伏隔核（nucleus accumbens NAc）、内囊前肢（anterior limb of internal capsule ALIC）、前扣带皮层（anterior cingulate cortex ACC）和扣带回皮层（NAc / ALIC：60-130Hz，60-450ms，1-6.9V；ACC / 扣带回：120-130Hz，450ms，4-6.9V）。除了针对NAc和PVG的一项研究外，这些探索性的研究并未很好的改善疼痛的总体评分，但在治疗疼痛的情感成分和共患精神病症状方面有一些效果。
DBS与卒中后震颤
33篇论文共报道了94名卒中后震颤患者的DBS治疗。大部分患者卒中发生的部位是丘脑、脑干或小脑，其中24例单纯性震颤（意向性震颤、姿势性震颤或二者都有），11例纯静止性震颤和44例Holmes震颤（运动和静止性震颤的联合）。运动和意向性震颤与小脑-丘脑-皮层和齿状核-红核-丘脑环路的功能障碍密切相关，事实上，DBS治疗意向性震颤的疗效可能取决于DBS刺激触点与该纤维束的接近程度。相反，Holmes震颤的静息成分可能是是由于中脑损伤和继发的多巴胺能去神经支配引起的皮层-基底神经节-丘脑-皮层环路发生异常所致，因此通过刺激基底神经节可能能更好地控制症状。绝大多数卒中后震颤的患者接受了运动丘脑的DBS治疗，特别是腹侧中间核（ventralis intermedius nucleus VIM）和腹嘴核（ventrooral nucleus VO），这两个神经核分别接受由红核大细胞和小细胞作为中继的小脑传出纤维的投射。其他常见的靶点还包括GPi和后丘脑底核区（Posterior subthalamus areas PSA）的神经纤维（连接GPi和运动丘脑），单独刺激这些神经核可以更好地控制Holmes震颤的静息成分。值得注意的是，由于VO也会接受大量的苍白球的输入，故该神经核也常用于Holmes震颤或静止性震颤，而不是单纯的运动震颤的治疗。DBS治疗的刺激参数非常广泛，根据刺激靶点略有不同（VIM VO PSA: 120-185Hz 60-210ms 1.7-4V; GPi: 130-190Hz 60-210ms 3-6V）。总体而言，当前的大多数临床研究表明随访时震颤中度或显著减少。
DBS与卒中后肌张力障碍
16个病例报告报道了26例患者接受DBS治疗卒中后肌张力障碍的结果。卒中后肌张力障碍通常是由于皮层-纹状体-苍白球-丘脑-皮层或小脑-丘脑-皮层通路损伤所致，在卒中发作后数月或数年出现。卒中后肌张力障碍可能与运动环路的不良重组有关，涉及神经元变性、炎症及异常神经可塑性的生理机制。GPi是卒中后肌张力障碍最常见的DBS靶点。刺激参数一般在130-185 Hz，60-210ms，2-4 V范围内。这些临床研究报道的结果差异很大，一些中心发现DBS治疗后症状显著并持续改善，而一些中心则发现仅有轻微或暂时的改善。卒中部位及损伤范围的大小、患者解剖结构和电极位置的差异都可以导致疗效的差异。此外，GPi在继发性肌张力障碍的病理生理学中的作用尚不清楚。继发性肌张力障碍患者GPi神经元的电生理学研究也显示不一致的结果，一些报道与正常患者相比放电频率变低，但也有研究报道放电频率增加。GPi-DBS对继发性肌张力障碍治疗的不确定性推动了包括运动丘脑在内的其他刺激靶点的探索。有人提出联合GPi-和VIM-DBS可以更好地调节皮层-纹状体-苍白球-丘脑-皮层和小脑-丘脑-皮层环路。然而，采用这种方法的两项临床研究显示不同的结果，因此，目前尚不清楚是否存在多靶点刺激的累加效应。鉴于用DBS治疗卒中后肌张力障碍的患者数量很少，很难确定有利用良好治疗效果的精确因素。此外，大多数DBS治疗卒中后肌张力障碍试验中采用的Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评分量表（BFMDRS）并未记录与日常功能和生活质量相关的变化。为了更精确地评估DBS的疗效，这些额外的指标应该考虑到。
DBS与卒中后运动障碍
共有9个临床研究报道了32例患者采用DBS治疗卒中后运动功能损伤。卒中后运动损伤包括舞蹈病、颤搐、手足徐动症或其组合，通常是继发损伤最初表现的运动障碍。舞蹈病通常与丘脑梗塞相关，而颤搐的患者常在STN、丘脑或壳核内发生梗塞。最初认为是血管病变直接或间接破坏了基底节神经环路，引起过度的丘脑-皮层去抑制，但现在认为其有着更复杂的病理生理学机制，涉及一些脑区如STN和GPi的异常神经元放电和振荡。大多数病例研究报告DBS后运动症状明显改善，这种改善在13名患者中维持了一年多。最常见的DBS靶点是运动丘脑（特别是VIM / VO），刺激参数范围很广（25-185Hz，120-500ms，1-8V）。
DBS与卒中后运动功能损伤
截止目前，非常有限的研究报道了DBS治疗麻痹性运动损伤及卒中后最常见后果-上运动神经元综合征（upper motoneuron syndrome UMNS）的临床疗效。仅有9个研究报道了20例患者采用DBS治疗痉挛。而且这些研究是在减轻其他共患卒中后遗症的情况下，详细描述了偶然发生的运动改善。这些研究有很大的局限性，在解释其结果和得出有关疗效的结论时需要高度谨慎。许多患者缺乏重要的临床细节、严格的数据或长期随访的信息。纳入一定程度的盲法测试的Cooper、Philips和Bhakta等人，以及报道因IPG电池失效而使症状完全复发的Franzini等人，他们认为由于目前的研究是开放式的，因此结果非常容易受到安慰剂效应和观察者偏见的影响。此外，患者复杂的表型和重叠的症状很难将DBS治疗麻痹的有效性与治疗共患卒中后遗症的改善区分开来。
尽管如此，这些研究至少暂时表明DBS可以改善卒中后的运动功能损伤。 报道最多的DBS治疗卒中后痉挛性麻痹的靶点是PLIC。20名患者中的14名（70％）将DBS电极植入PLIC或刚好临近此神经核的部位。据报道，这14名患者中的11名（78.6％）的运动症状在接受刺激后改善。3个病例报告报道了DBS刺激对侧PLIC改善了卒中后的运动情况。另一个有9个病例的临床研究描述了与PLIC相邻的丘脑腹嘴后核（Ventrorhinal nucleus posterior thalamus VOp）的刺激，也改善了患者的运动功能。此外，Phillips和Bhakta关于PVG-DBS治疗卒中后疼痛的研究表明，刺激电极的下端实际上接近并刺激了中脑内囊延续的大脑脚。
PLIC-DBS引起卒中后运动改善的机制仍然是推测的。众所周知，从初级运动皮层（M1）向脊髓的下运动神经元传递关键信息的皮质脊髓束（corticospinal tract CST）在PLIC中下行。研究发现运动皮层纤维或细胞损伤会损害由高级中枢控制的肌肉收缩，从而导致麻痹、痉挛和UMNS等。扩散张量成像（Diffusion tensor imaging DTI）的工作发现PLIC和大脑脚的完整性是卒中后运动恢复好坏的重要预测因子。类似地，在大鼠卒中模型中发现运动或tDCS疗法改善运动症状的程度与同侧内囊轴突的完整性密切相关。刺激CST可以引起躯体肌肉收缩。因此，影响PLIC内的下行运动纤维可能是DBS成功的关键。激活的运动纤维可以在脊髓水平起作用，通过以类似于巴氯芬的方式调节和抑制节段性的伸展反射（H-反射）来减少痉挛。又或者DBS可逆向刺激皮层脊髓纤维束，从而重新激活或重新调节M1的运动编码，促进皮层可塑性的恢复。这与STN-DBS可能部分影响皮质脊髓纤维束对较高运动皮层产生影响的证据一致。最后，PLIC-DBS可影响附近丘脑神经元的放电，通过调节丘脑网状细胞和/或丘脑中继细胞的神经元活动可调节丘脑-皮层环路。但精确的机制仍有待于进一步探索。
总结与展望
总体而言，现有的临床研究表明DBS在脑卒中后遗症的治疗中发挥着重要作用。特别是在卒中后中枢神经性疼痛、震颤和运动障碍的治疗中，DBS已成为一种有效治疗方法。相比较而言，DBS治疗卒中后肌张力障碍疗效相对不确切。值得注意的是，DBS治疗卒中后遗症的大部分证据都来自于病例报道或几个病例的研究，而不是盲法、随机假对照的临床试验。因此，需要更加严格的随机对照试验来阐明一些重要的问题，如最佳的靶点和刺激参数，从而促进DBS的应用。
仅有少数几个研究支持DBS用于改善卒中后运动功能损伤，证据还不充足。在某些临床情况下，PLIC-DBS可能促进运动的恢复，但需要进一步评估DBS疗法的有效性。卒中后疼痛或其他后遗症的丘脑-DBS研究提示或许可用激活包括内囊和相关丘脑核团的单个电极进行治疗。亦或者，可以将两个电极植入同侧大脑半球，从而同时调节两个神经核。运动功能、力量和痉挛状态的纵向变化尚需要盲法、随机对照的临床试验的评估，以便区分DBS的间接（由于疼痛减轻或震颤）和直接治疗效果。目前的研究表明单独应用DBS不太可能产生特别好的疗效，最佳的疗效可能需要结合DBS和其他治疗方法，如物理康复、其他的神经调节方法以及药物治疗。
参考文献：
Lozano et. al. Deep brain stimulation for stroke: Current uses and future directions. Brain Stimulation 11 (2018) 3e28.
