为什么肝癌免疫治疗更厉害了（更好的免疫治疗来啦）
为什么肝癌免疫治疗更厉害了（更好的免疫治疗来啦）CTLA-4与大家熟知的PD-1/PD-L1免疫抑制机制不同，PD-1/PD-L1抑制剂带来的PD-1信号通路阻断机制，实际上应属于免疫正常化治疗。然而CTLA-4抑制剂往往带来的是免疫增强作用，即提高机体免疫细胞杀伤作用，因此往往带来更多的毒副作用。2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者之一JamesP. Allison率先提出免疫检查点的概念，并在动物试验中首次证明CTLA-4抗体能够增强抗肿瘤免疫反应。免疫检查点抑制剂正是通过抑制肿瘤细胞发出的“下班休息”的信号，恢复免疫系统的正常工作，进而对肿瘤细胞发动进攻。免疫检查点抑制剂除了我们常见的PD-1抑制剂，还有现如今很火的CTLA-4抑制剂。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）又名CD152，CTLA-4主要在活化的T淋巴细胞上表达，是T细胞上的一种跨膜受体。此外，CTLA-4在静息状态的调节性T细胞上是正常表达的，但是在T淋巴细
阅读前请点击“关注”，每天都会定时发送健康资讯，让觅健陪您一起添增勇气，拥抱爱，抗癌路上不孤单～免疫检查点是一类削弱人体免疫功能的分子，它可以降低免疫反应的强度和广度，从而避免发生正常组织被免疫细胞攻击的情况，但在肿瘤的发生、发展过程中，免疫检查点成为了允许肿瘤生长的主要原因之一。
免疫检查点抑制癌症疗法是2018年的诺贝尔生理学或医学奖，它是通过一系列途径来调节免疫检查点，从而激活人体的免疫功能，取消肿瘤生长的“经营许可证”来杀伤肿瘤细胞的治疗方法。
免疫检查点就好像是一个关卡，告诉免疫系统是该继续杀，还是“下班休息”。肿瘤细胞正是利用了免疫检查点的指挥功能，让机体的免疫系统一直处于“下班休息”的状态，不能正常工作。
图片来源：摄图网
免疫检查点抑制剂正是通过抑制肿瘤细胞发出的“下班休息”的信号，恢复免疫系统的正常工作，进而对肿瘤细胞发动进攻。免疫检查点抑制剂除了我们常见的PD-1抑制剂，还有现如今很火的CTLA-4抑制剂。
二、走进CTLA-4抑制剂细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）又名CD152，CTLA-4主要在活化的T淋巴细胞上表达，是T细胞上的一种跨膜受体。此外，CTLA-4在静息状态的调节性T细胞上是正常表达的，但是在T淋巴细胞被激活后，CTLA-4表达水平就会升高。
CTLA-4的免疫抑制信号对维持机体的免疫平衡具有重要作用。去除CTLA-4基因小鼠可迅速发展为淋巴细胞增殖性疾病，并伴有多器官淋巴细胞浸润和组织损伤，最终发生死亡[1，2]。CTLA-4的相关研究已经在类风湿关节炎、1型糖尿病和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的研究和临床治疗中取得了显著成效[3，4]。此外，CTLA-4作为第一代免疫检查点的靶标，美国食品药品管理局自2011年起，批准将抗CTLA-4免疫抑制剂用于肿瘤的相关治疗[5]。
2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者之一JamesP. Allison率先提出免疫检查点的概念，并在动物试验中首次证明CTLA-4抗体能够增强抗肿瘤免疫反应。
CTLA-4与大家熟知的PD-1/PD-L1免疫抑制机制不同，PD-1/PD-L1抑制剂带来的PD-1信号通路阻断机制，实际上应属于免疫正常化治疗。然而CTLA-4抑制剂往往带来的是免疫增强作用，即提高机体免疫细胞杀伤作用，因此往往带来更多的毒副作用。
CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，是一种白细胞分化抗原，是T细胞上的一种跨膜受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合，从而起到开关作用，终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。
三、CTLA-4抑制剂的肝癌临床应用替西木单抗（一种阻断CTLA-4的单克隆抗体）最先在一项针对肝癌和慢性丙肝病毒感染患者的小型Ⅱ期试验中进行了评估，但结果显示，单独应用替西木单抗与其它原发性肝细胞癌二线治疗的临床试验结果相比，总生存期类似，结果并没有出现明显改变[6-8]。
CTLA-4抑制剂单独治疗效果不明显，但联合治疗的结果却出乎意料。
1、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O药 Y药）
CheckMate 040 1/11期临床试验数据表明，给予既往已接受索拉非尼治疗的晚期原发性肝细胞癌患者纳武利尤单抗（O药）联合抗CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Y药），与纳武利尤单抗单药治疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗显示出更大的生存获益（客观应答率分别为31%和14%）及安全性，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的中位生存期为22.8月[10-11]。
美国食品药品监督管理局（FDA）基于以上研究结果，已批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受过索拉非尼治疗的原发性肝细胞癌患者。
2、替西木单抗联合度伐利尤单抗
在一项对40例原发性肝细胞癌患者尝试使用度伐利尤单抗（PD-L1免疫检查点抑制剂）联合替西木单抗治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，患者的客观应答率为15%，17/40的可评估患者达到部分缓解，该组合用药具有良好的耐受性，并且几乎无严重不良反应发生。
替西木单抗联合射频消融治疗晚期原发性肝细胞癌可以促进CD8 T细胞在肿瘤组织中的聚集，提示联合治疗可能是一种治疗原发性肝细胞癌的新方法[9]。
3、AK104联合仑伐替尼
针对不可切除的晚期肝细胞癌患者，2021ASCO大会中，一项AK105联合仑伐替尼的II期临床试验突出重围。该研究共纳入30例患者，在18例可评估抗肿瘤活性的患者中，研究结果显示，AK105联合仑伐替尼一线治疗不可切除晚期肝癌患者，客观缓解率ORR为44.4%，DCR为77.8%，其中8例患者达到PR，6例患者SD。
通过爆出的数据可以看出，仑伐替尼联合CLTA-4抑制剂对于肝癌患者的抗肿瘤活性有良好的效果。而该试验也在更进一步的评估过程中，期待有更新和更优秀的数据展现出来。
越来越多的CTLA-4抑制剂的联合治疗不断被证实其不错的疗效，而肝癌患者的治疗也将逐渐丰富多彩！
四、熟记不良反应及处理方案以CTLA-4抗体为代表的免疫治疗以激发患者的免疫系统为目的，借助免疫系统来杀死肿瘤。但免疫力的提升可能会造成不同程度的副作用，这些副作用称为免疫相关的副作用（irAEs），科普君总结了以下CTLA-4常见的三种不良反应和处理方法，以供各位觅友参考。
（仅为帮助觅友了解并消除忧虑，具体应对措施请听从医嘱）
1、皮疹和对粘膜的刺激
CTLA-4抗体最常见和典型的早期副作用是对皮肤的毒性。接受CTLA-4抗体治疗的患者中，不少人会出现皮疹和皮肤瘙痒。皮疹表现为隐约的红斑、网状斑或者丘疹，四肢和躯干可能都会发生；还出现过以中性粒细胞浸润为特点的斯维特（Sweet）综合征；也可能会发生白斑，这种白斑可能会发生在使用抗体几个月之后。
对于这类皮疹，可以使用局部含有类固醇的软膏（霜，乳剂）处理。如果发生全身性的瘙痒，可以口服盐酸苯海拉明治疗。如果发生严重的皮疹，需要口服类固醇激素。如果发生史蒂文斯-约翰逊综合征（一种罕见病，很少有报道，症状表现为皮肤出现大疱，多形性皮疹，有红斑，累及全身器官，非常严重的皮肤和粘膜损伤），考虑永久停药，并且住院治疗。
图片来源：摄图网
2、腹泻和结肠炎
腹泻是常发生的副作用，CTLA-4抗体比PD-1/PD-L1抗体更容易导致腹泻。区分腹泻和肠炎是很重要的，腹泻指的是上厕所的次数比较多；肠炎则是会有腹痛，而且使用影像或者肠镜会发现结肠炎的炎症病灶。使用抗CTLA-4抑制剂伊匹木单抗治疗的时候，大约会有30%的患者发生腹泻，大约10%的发生三到四级腹泻。三到四级的结肠炎发生的概率是约为5%。腹泻和结肠炎一般发生在治疗后的6周左右，不会更早。
图片来源：摄图网
如果这些腹泻和肠炎的症状持续超过三天或者更加严重，而且没有检测到感染源，则需要口服或注射类固醇激素。若口服不能缓解症状，则需住院静脉注射类固醇激素，以保持电解质平衡。
3、内分泌失调
使用CTLA-4的治疗可能会影响脑垂体、肾上腺和甲状腺的功能，临床表现为恶心、头痛、疲劳等。内分泌失调的发病率很难准确定义，因为每个临床实验的评估、诊断和检测方法都不同。然而，垂体炎和甲状腺功能减退症是使用CTLA-4的病患中最常见的内分泌疾病，通常最高发生率约能达到10%。
当怀疑是垂体炎时，据说一些医生在急性阶段使用高剂量的类固醇激素能逆转炎症过程，避免长期使用补充激素。然而，几乎所有的患者都有必要长期补充受影响的激素，用于防止继发性甲状腺功能减退（用左旋甲状腺素治疗）或继发性肾上腺功能减退（用氢化可的松治疗）。
五、结语肝癌的免疫治疗仍处于起步阶段。随着临床试验的开展，免疫检查点抑制剂如CTLA-4抑制剂为肿瘤治疗提供了更多的选择，越来越多的医疗机构将免疫治疗作为一种常规手段应用于临床。同时在与其他治疗联合的探索中，发现该疗法具有良好的应用前景。
而且，由于肝癌免疫抑制环境独特，因此，对肝癌的免疫病理及分子病理机制进行深入全面分析，挖掘新的肿瘤细胞表面免疫治疗标志物，这对于患者来说，具有十分重要的临床意义。
综上所述，免疫治疗为原发性肝细胞癌患者带来了新的曙光，但其内在机制尚有诸多未知亟待解决，仍需进一步深入研究。然而可以预见的是，未来CTLA-4抑制剂的研发会成为重要的研究热点，并且在一定程度上将会向与PD-1/PD-L1药物、化疗的联用治疗方案研究进行转变，为广大患者提供更多更适合的选择！
参考文献：
[1] Tivol EA Borriello F Schweitzer AN et al. Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4[J]. lmmunity 1995 3（5）:541-547.
[2] Waterhouse P Penninger JM Timms E et al. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4[J]. Science 1995 270（5238）:985-988.
[3] Zurawek M Dzikiewicz-Krawczyk A lzykowska K et al. miR-487a-3p upregulated in type 1 diabetes targets CTLA4 and FOXO3[J]. Diabetes Res Clin Pract 2018 142:146-153.
[4] Wang K Zhu Q Lu Y et al. CTLA-4 49 G/A Polymorphism Confers Autoimmune Disease Risk: An Updatec Meta-Analysis[J]. Genet Test Mol Biomarkers 2017 21（4）:222-227.
[5] Ramagopal UA Liu W Garrett-Thomson SC et al. Structural basis for cancer immunotherapy by the first-inclass checkpoint inhibitor ipilimumab[J]. Proc Natl Acad Sci U S A 2017 114（21）:E4223-4232.
[6] Zhu A X Park J 0 Ryoo B Y et al. Ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib （reach）: a randomised double-blind multicentre phase 3 trial [J]. Lancet Oncol 2015 16（7）: 859-70.
[7] Zhu A X Kudo M Assenat E et al. Effect of everolimus on survival in advanced hepatocellular carcinoma after failure of sorafenib: the evolve-1 randomized clinical trial [J]. JAMA 2014 312（1）: 57-67.
[8] Bruix J Qin S Merle P et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment （resorce）: a randomised double-blind placebo-controlled phase 3 trial [J]. Lancet 2017 389 （10064） : 56-66.
[9] Duffy A G Ulahannan S V Makorova-Rusher O et al. Tremelimumab in combination with ablation in patients with advanced hepatocellular carcinoma [J]. J Hepatol 2017 66（3）: 545-51.
[10] El-Khoueiry A B Sangro B Yau T et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma （CheckMate 040）: an open-label non-comparative phase 1/2 dose escalation and expansion trial [J]. The Lancet 2017 389 （10088） : 2492-502.
[11] Yau T Kang Y K Kim T Y et al. Eficacy and safety of nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib: the checkmate 040 randomized clinical trial [J]. JAMA Oncol 2020 6 （11）: e204564.
