不明机制肺动脉高压怎么治疗（一文尽识肺动脉高压）
不明机制肺动脉高压怎么治疗（一文尽识肺动脉高压）图2： ESC对于PAH的诊断建议(2015)除以上外，对于PAH的诊断还建议如下：图1：第4届世界PAH研讨会对PAH的分类肺动脉高压的诊断目前广泛采用的PAH血流动力学定义为，海平面静息状态下，经右心导管测定肺动脉平均压PAMP＞25mmHg，或运动状态下＞30mmHg，若无右心导管资料，在心脏彩色超声多普勒检查中提示肺动脉收缩压＞40mmHg也可初步诊断；此外，除了上述两方面诊断标准外，尚需包括肺毛细血管楔压(pulmonary wedge pressure，PCWP) ≤ 15mmHg以及肺血管阻力＞3wood unit。
肺动脉高压，作为一种极度恶性的疾病，其预后往往是灾难性的，故有人将其称之为“心血管疾病中的癌症”。同时，作为一种罕见病，也给其药物研发带来了各方面的困难，虽近些年也有一些更为有效的药物诞生，但治愈型的药物还未降世。且其发病机制目前尚不清晰，给药物研发更是蒙上了一层阴影，故对于肺动脉高压药物的未来，可以说“任重而道远”！
肺动脉高压简介
肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)，主要是由肺动脉张力增加和血管重塑联合所引起的肺循环阻力升高，以肺动脉压力升高为特点、病情进行性发展的一种致死性心血管疾病。临床最常见的首发症状为：活动后气短、乏力，胸痛、咯血；部分患者出现循环障碍或心律失常时可伴随着眩晕、晕厥等表现，严重影响患者的日常生活，一些极为细小的伤害都很可能存在致命的危险。
据最新资料显示，全球受各种原因影响而导致的PAH患者约达1亿人，因此PAH已成为影响人类健康的重大疾病之一。对于PAH的流行病学特点，各国之间不尽相同，我国PAH患者以先心病相关性PAH比例最高，2008年至2011年中国PAH注册研究先心病相关性PAH占43%，特发性PAH为35%，CTD相关PAH占19%。其他国家与地区的注册研究中，先心病相关PAH所占比例在10%～23%。
图1：第4届世界PAH研讨会对PAH的分类
肺动脉高压的诊断
目前广泛采用的PAH血流动力学定义为，海平面静息状态下，经右心导管测定肺动脉平均压PAMP＞25mmHg，或运动状态下＞30mmHg，若无右心导管资料，在心脏彩色超声多普勒检查中提示肺动脉收缩压＞40mmHg也可初步诊断；此外，除了上述两方面诊断标准外，尚需包括肺毛细血管楔压(pulmonary wedge pressure，PCWP) ≤ 15mmHg以及肺血管阻力＞3wood unit。
除以上外，对于PAH的诊断还建议如下：
图2： ESC对于PAH的诊断建议(2015)
对于PAH的最终治疗目标，包括WHO/NYHA心功能Ⅰ或Ⅱ级，6分钟步行距离＞380 m，B型利钠肽正常或减少，超声心动图仪和/或心脏磁共振成像显示右心室大小正常和功能接近正常水平，血流动力学显示右心室功能正常化，右心房压力＜8mmHg和心脏指数＞2.5 L/(min·m2) 。与此同时，研究结果也表明，目前仍没有一个测试可以可靠地作为长期预测预后的标记和综合治疗的目标。
图3：ESC建议的PAH诊疗流程(2015)
欧美对“肺动脉高压”的治疗策略
继2008年WHO制定了第4次肺动脉高压诊断和治疗指南之后，美国于2009年3月发布了《肺动脉高压专家共识》，建议根据PAH危险度评估来决定患者的治疗策略。低危患者推荐的一线药物治疗为内皮素受体拮抗剂或5型磷酸二酯酶抑制剂，高危患者推荐的一线治疗为持续静注依前列醇或曲前列素。
紧接着，2009年8月欧洲发布了《肺动脉高压诊断和治疗指南》，建议根据世界卫生组织PAH功能分级决定治疗策略：依据心功能分级和急性血管反应试验制定阶梯治疗方案。除钙拮抗剂，一般治疗及支持治疗外，Ⅱ级患者推荐内皮素受体拮抗剂或5型磷酸二酯酶抑制剂治疗；Ⅲ级患者推荐内皮素受体拮抗剂或5型磷酸二酯酶抑制剂或前列环素类似物治疗；Ⅳ级患者推荐的一线治疗为持续静注依前列醇。如单一药物治疗效果不佳，考虑联合治疗。
2015年，欧洲心脏病学会(ESC)年会上也公布了ESC和欧洲呼吸学会(ERS)联合制订的新版“肺动脉高压(PAH)诊断和治疗指南”。新的诊断及治疗流程被提出(上述)，并通过图表对推荐使用的获批新药物进行了介绍，且就何时使用新药物给出了意见；依据最新证据，指南推荐基于患者风险情况进行序贯和初始联合治疗。
经典的“肺动脉高压”治疗药物
在1990年前，市场上并无针对PAH治疗的有效药物，这一时期被称为PAH的传统药物治疗时代，主要成就在于肯定了钙离子拮抗剂(CCB)对部分血管痉挛导致的PAH治疗的有效性；1990年后，静脉应用依前列醇(epoprostenol，Flolan)开启了PAH的靶向药物治疗时代，直到1998年口服波生坦(bosentan)开展临床试验之前，这段时间称为依前列醇时代；1998年后，针对三大经典途径，即前列环素(prostacyclin，PGI2)通路、内皮素(endothelin，ET)受体通路和一氧化氮(nitricoxide，NO)通路的靶向药物陆续进入临床，标志着新药治疗时代的到来。这些药物虽不能根治PAH，但可使PAH患者的1年、3年和5年生存率分别从77％、41％和27％升高至85％、68％ 和57％。
图4：3条经典途径治疗药物
2010年之后，美国FDA批准的PAH治疗药物
近年来，获美国FDA批准用于治疗PAH的药物主要有3个，即2015年批准的赛乐西帕(Selexipag)以及2013年批准的利奥西呱(Riociguat)和马西替坦(Macitentan)。
Selexipag(商品名Uptravi)，是日本新药株式会社(Nippon Shinyaku)研发的前列环素受体(IP受体)口服长效激动剂，经GRIPHON试验发现，Selexipag能有效减少因死亡或与PAH相关并发症的复合终点，并且在PAH患者中耐受性良好，已作为PAH治疗药物获得欧洲EMA罕见病药物(orphan drugs)认定。2008年4月，瑞士Actelion Pharmaceuticals公司与日本新药株式会社签订特许协议，负责此药在日本以外的全球范围开发、推广及上市。2015年12月21日，美国FDA经标准审评程序批准Selexipag上市，用于治疗成人PAH。
图5：Selexipag结构及其销售情况(Cortellis数据，下同)
Riociguat(商品名Adempas)，由拜耳公司开发研制，作用靶点为sGC。2013年10月获美国FDA批准，是第一个也是唯一一个获得批准的用于持续性/复发性或慢性不能手术治疗的CTEPH。同年9月，FDA指定Riociguat为治疗PAH和CTEPH的孤儿药。2014年1月Riociguat获得日本批准，用于治疗CTEPH。3月，获欧洲EMA批准，用于治疗PAH。2014年3月，我国食品药品监督管理总局(CFDA)受理了Riociguat片剂的进口申请。
图6：Riociguat结构及其销售情况
Macitentan(商品名Opsumit)，由日本新药和爱可泰隆共同研制，是一种口服的ETA/ETB双重拮抗剂。2013年10月18日获FDA批准，用于PAH的治疗，与已经上市的波生坦相比，Macitentan有更好的组织分布，与ETR亲和性更高，且药物相互作用少，药物耐受性和安全性都令人满意，不过，与该类药物中的其它药物一样，也带有一项黑框警告，提示患者与卫生保健专业人员不应将这款药物用于孕妇，因为这款药物能伤害发育中的胎儿。
图7：Macitentan结构及其销售情况
“肺动脉高压”~ 在研药物
通过“药渡数据”查询，目前对于PAH药物的开发，已进入临床阶段的候选药物，见下表：
国内批准的“肺动脉高压”治疗药物
目前，我国CFDA共批准上市5种治疗PAH的药物，这5种药物分别是拜耳公司进口的伊洛前列素吸入溶液、联合治疗公司进口的曲前列尼尔注射液、奇诺英药物与化学制品有限公司进口/北京泰德制药有限公司国产的贝前列素钠片、爱可泰隆进口的波生坦片和葛兰素史克进口的安立生坦片，而列入ESC治疗指南的依前列醇钠注射液，目前在我国尚未得到批准(直接是“不批准”)。
据PDB数据库数据显示：近两年，国内PAH药物治疗市场销售业绩最好的品种为贝前列素钠片，2015年的销售额1.66亿RMB、2016年为2.08亿RMB，而其他品种相对而言销售惨淡，如伊洛前列素2016年的销售额为65万RMB、曲前列尼尔为121万RMB、波生坦为601万RMB，总和亦远远落后于贝前列素的销售额。
全球“肺动脉高压”药物市场情况
据研究与咨询公司Global Data报道，肺动脉高压治疗市场增长缓慢，将从2014年的34.5亿美元增长到2024年的47.5亿美元(10年啊！)，而未来比较被看好的药物主要是近年来刚上市不久的Selexipag、Riociguat和Macitentan。
对于已上市多年的“老药”，据PDB数据报道，2015年伊洛前列素的全球销售额~1.22亿美元、曲前列尼尔~1.48亿美元、贝前列素~1亿美元、波生坦~6.74亿美元、安立生坦~2.25亿美元；2016年，伊洛前列素~1.03亿美元、曲前列尼尔~1.24亿美元、贝前列素~1.03亿美元、波生坦~6.29亿美元、安立生坦~2.55亿美元。
对于2015年上市、2016年刚刚投入市场的Selexipag，据Cortellis报告分析，在刚刚过去的2016年的销售额近于2.5亿美元，且市场对其预测在未来的几年中，该品种的销售额将持续增长，预计在2019年销售额突破10亿美元成为重磅炸弹品种，2022年销售额将超过20亿美元。而2013年上市的两款产品Riociguat和Macitentan， Riociguat 2016年的全球销售额为4.5亿美元，Cortellis对其预测的销售峰值将出现在2022年，不过也仅有13亿美元，之后将开始下滑；而对于Macitentan，2015年的销售额为5.4亿美元，2016年销售额为9.92亿美元，成绩不错，但Cortellis数据报告并未给出其未来的销售预测。
参考：
1. 药渡数据库
2. 药智数据库
3. PDB数据库
4. Cortellis数据库
5. ESC 2015新版肺动脉高压指南
6. 美国《肺动脉高压专家共识》
7. 欧洲《肺动脉高压诊断和治疗指南》
8. 部分资料引自中国知网
