肿瘤微生物标记的技术（北京大学郑良涛团队成功构建肿瘤浸润T细胞的泛癌单细胞图谱）

肿瘤微生物标记的技术（北京大学郑良涛团队成功构建肿瘤浸润T细胞的泛癌单细胞图谱）我们在癌症患者中发现了多个潜在的肿瘤反应性T细胞(pTRT)群体。pTRTs的状态在不同癌症类型的肿瘤微环境中变化很大。对于CD8 T细胞，主要的pTRT是耗尽的T细胞并表现出高度的异质性。我们分别通过效应记忆T细胞和组织驻留记忆T细胞通过计算推断出T细胞耗竭的两条主要发育途径，这两种途径在癌症类型中都很普遍。我们还注意到终末耗竭的T细胞和诸如自然杀伤(NK)样T细胞、17型CD8 T细胞（Tc17细胞）和CD8 T reg细胞之间的状态转换细胞，但这种转变往往发生在特定的癌症类型中。对于CD4 T细胞，滤泡辅助性T细胞 (T F H )/T 辅助性T细胞1 (T H 1) 双功能T细胞似乎源自T FH细胞，也是值得注意的pTRT，并与肿瘤突变负荷相关。我们还发现pTRT的转录程序可能受到 TME 中转化生长因子-β（TGF-β）和干扰素的影响。T细胞状态的丰度因癌症类型而异。基于肿瘤浸润

编者按

肿瘤微环境包含多种不同类型的免疫细胞，其组成、功能和作用尚不清楚。郑教授团队对来自300多名患者的21种癌症类型的T细胞进行单细胞RNA测序。确定了转录本组成的差异，可用于对不同的T细胞类型进行分类（参见van der Leun和Schumacher的观点）。这些注释确定了特定类型的CD4 和CD8 T细胞在不同肿瘤类型中的不同作用。这些集群中的一些揭示了T细胞两条发育路径的证据，其中一条显示了“耗尽”T 细胞状态的轨迹，其知识可能有助于开发未来的癌症免疫疗法。

正文

介绍

针对肿瘤特异性T细胞的癌症免疫疗法使许多癌症患者受益，但不同癌症类型的临床疗效差异很大。肿瘤浸润性T细胞通常会进入功能失调状态，即众所周知的T细胞衰竭，效应T细胞的抗肿瘤功能受多种因素的调控，包括调节性T细胞（T reg细胞）的存在。T细胞的状态和丰度因不同癌症类型的肿瘤微环境(TME)而异，这可能从根本上影响不同的临床参数，例如对免疫疗法的药物反应。

方法

为了构建高分辨率的泛癌T细胞图谱，我们对来自各种癌症类型的患者的肿瘤、癌旁组织和血液样本进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)，并收集了其他已发布的scRNA-seq数据集。在校正混杂因素和批次效应后，整合了不同的数据。该图谱由来自21种癌症类型的316名患者的scRNA-seq数据组成。将具有基因表达谱的单个T细胞的T细胞受体(TCR)序列组装起来，以表征T细胞的扩增和动态。各种计算方法被应用于研究跨癌症类型的T细胞的特征和丰度。

结果

我们在癌症患者中发现了多个潜在的肿瘤反应性T细胞(pTRT)群体。pTRTs的状态在不同癌症类型的肿瘤微环境中变化很大。对于CD8 T细胞，主要的pTRT是耗尽的T细胞并表现出高度的异质性。我们分别通过效应记忆T细胞和组织驻留记忆T细胞通过计算推断出T细胞耗竭的两条主要发育途径，这两种途径在癌症类型中都很普遍。我们还注意到终末耗竭的T细胞和诸如自然杀伤(NK)样T细胞、17型CD8 T细胞（Tc17细胞）和CD8 T reg细胞之间的状态转换细胞，但这种转变往往发生在特定的癌症类型中。对于CD4 T细胞，滤泡辅助性T细胞 (T F H )/T 辅助性T细胞1 (T H 1) 双功能T细胞似乎源自T FH细胞，也是值得注意的pTRT，并与肿瘤突变负荷相关。我们还发现pTRT的转录程序可能受到 TME 中转化生长因子-β（TGF-β）和干扰素的影响。T细胞状态的丰度因癌症类型而异。基于肿瘤浸润性T细胞组成，癌症患者可以被免疫分型为具有高频率终末耗竭CD8 T细胞和另一组具有高频率的组织驻留记忆CD8 T细胞，以及免疫类型与临床特征相关，例如患者存活率和对免疫检查点封锁的反应。

结论

我们描绘了TME中T细胞异质性和动态的泛癌景观，并为未来与癌症治疗相关的时间或空间研究建立了基线参考。跨癌症类型的系统比较揭示了不同 TME的T细胞状态的共性和差异。我们对肿瘤浸润性T细胞的详细特征、动力学和调节将促进免疫疗法的发展，我们提出的免疫分型可以帮助针对T细胞的治疗和诊断策略。

人类泛癌T细胞图谱的系统分析：我们通过scRNA-seq分析了来自21种癌症类型的 316名患者的大约390 000个T细胞。结合基因表达谱和T细胞受体序列，我们研究了肿瘤浸润性T细胞的异质性和动力学，并对癌症类型之间的T细胞进行了系统比较。此外，我们提供了基于T细胞组成的免疫分型方案。KIR，杀伤细胞免疫球蛋白样受体；IL26、白介素-26。

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