帕金森网络意思（MolPsychiatry老年女性为何易患阿尔茨海默病）

帕金森网络意思（MolPsychiatry老年女性为何易患阿尔茨海默病）图1：年龄，性别和线粒体功能对大鼠急性海马切片中Zn2 吸收的影响为了证实老年大鼠脑片对Zn2 的吸收更为有限，作者在大鼠海马脑片加入一定量Zn2 ，并检测此时Zn2 的吸收。在10分钟内，老年大鼠切片的中Zn2 的清除能力明显小于年轻大鼠。且K 处理的老年雌性大鼠切片细胞外Zn2 含量较高，然后其在细胞内转移（图1b，2c）可能反映了Zn2 释放量的增加，这与之前报道的雌性啮齿动物ZnT3表达增加相一致。1，老龄和雌性大鼠的海马组织释放出更多的锌作者发现在老年大鼠（65周）的切片中，K 刺激产生的最大细胞外Zn2 浓度显着更高。使用两种不同的Zn2 指示剂RhodZin3和ZnAF2，可以看出年轻的雄性和雌性大鼠之间的Zn2 释放量并没有差异，但是老年雄性大鼠的海马释放的Zn2 比年轻雄性大鼠多50％，而老年雌性海马的Zn2 释放量比年轻雄性高约70%，且显著高于老年雄性。通过体内微透析

年龄和性别（女性）是阿尔茨海默病（AD）的两个重要影响因素，虽然衰老导致大脑中Aβ聚集的变化尚未得到证实，但越来越多的证据表明，由谷氨酸能神经元释放的Zn2 引起的Aβ聚集有助于淀粉样蛋白神经病理学。

2020年6月9日，一篇发表在Nature 旗下Mol Psychiatry 杂志的文章，测试了衰老和性别是否会对这种神经生理学产生影响。在人和APP转基因小鼠中都发现，中性pH下Zn2 会迅速沉淀Aβ，且淀粉样斑块中富含Zn2 。本研究利用急性海马切片模拟整个新皮质的Zn2 释放，并观察不同年龄和性别情况下淀粉样神经病变的差异。

本文的通讯作者是弗洛里神经科学与心理健康研究所的Ashley Bush教授，他是墨尔本痴呆研究中心主任和氧化生物学部门负责人，Prana生物技术有限公司和Cogstate有限公司的创始科学家以及药物研发的首席科学家。Bush教授是澳大利亚被引用次数最多的神经科学家之一，在全球神经科学研究人员中引用率是前1%（Thomson Reuters/ClarivateAnalytics 2014-2016 2018）。

Ashley Bush教授

1，老龄和雌性大鼠的海马组织释放出更多的锌

作者发现在老年大鼠（65周）的切片中，K 刺激产生的最大细胞外Zn2 浓度显着更高。使用两种不同的Zn2 指示剂RhodZin3和ZnAF2，可以看出年轻的雄性和雌性大鼠之间的Zn2 释放量并没有差异，但是老年雄性大鼠的海马释放的Zn2 比年轻雄性大鼠多50％，而老年雌性海马的Zn2 释放量比年轻雄性高约70%，且显著高于老年雄性。通过体内微透析测量的间质锌水平证实，与年轻动物相比，老年动物的大脑中细胞外Zn2 水平大约提高了四倍。因此，受刺激的海马外植体的细胞外Zn2 随年龄的增加而增加（图1）可能是由于释放的Zn2 的再摄取受损所致。

作者比较了K 刺激下老龄和年轻大鼠切片的Zn2 的摄取，发现无论是在雄性还是雌性大鼠中，老年大鼠脑片中Zn2 的释放速率和最大再摄取量均显著低于年轻大鼠脑片中Zn2 的再摄取量，特别是在老年雌性大鼠组织中观察到的细胞外Zn2 升高，造成这种现象的原因至少部分是由于Zn2 再摄取减慢所致。

为了证实老年大鼠脑片对Zn2 的吸收更为有限，作者在大鼠海马脑片加入一定量Zn2 ，并检测此时Zn2 的吸收。在10分钟内，老年大鼠切片的中Zn2 的清除能力明显小于年轻大鼠。且K 处理的老年雌性大鼠切片细胞外Zn2 含量较高，然后其在细胞内转移（图1b，2c）可能反映了Zn2 释放量的增加，这与之前报道的雌性啮齿动物ZnT3表达增加相一致。

图1：年龄，性别和线粒体功能对大鼠急性海马切片中Zn2 吸收的影响

2，老年和雌性大鼠海马组织形成更多的锌诱导的Aβ1-42寡聚体

将人工合成的人Aβ1-42加入到外植体培养基中，以测试其聚集是否能被海马脑片中的Zn2 释放所诱导，以AβΔ2His作为对照，其减弱了与Zn2 的相互作用。首先测试了从大鼠海马切片中释放的内源性Zn2 是否可以诱导外源性合成人Aβ1-42的聚集，发现用50 mM K 刺激切片后，Aβ1-42聚集被迅速诱导，且高钾处理的老年（65周龄）大鼠海马脑片比年轻（10周龄）大鼠海马脑片中由诱导的Aβ1-42聚集性显著增加，老年雌性大鼠海马脑片诱导的Aβ1-42聚集性显著高于老年雄性大鼠海马脑片。

3，锌诱导的Aβ1-42寡聚物引起老年海马体更多的损伤

最后测试了Zn2 诱导的Aβ聚集是否会影响海马的功能和生存能力，研究了由TBS诱导的LTP（长时程增强）。发现与单独用高K 处理的切片相比，用Aβ1-42（15 µM） 高K 处理的海马切片表现出明显的LTP受损，而在Aβ 高K 处理后将Ca2 -EDTA应用于切片，减少了LTP抑制作用。之后的实验证明了Aβ诱导的毒性仅在高K 时发生，在高K 存在时，老年大鼠海马组织的活力明显受损，老年大鼠海马组织细胞外的高Zn2 水平会导致更多的Aβ聚集。

图2：Zn2 -Aβ复合物对急性海马切片电生理和生存能力的影响

总结与展望

本文发现内源性海马Zn2 可使Aβ1-42迅速聚集 LTP和海马活力因此受到抑制，高K 导致Aβ形成可溶性的低聚物，并附着在神经元上并诱发毒性，且老年大鼠的海马切片更易受到这种损伤，与年龄相关的能量衰竭会损害Zn2 的再摄取，而且由高K 刺激诱导的细胞外Zn2 升高在老年雌性大鼠中明显更高。

图3：突触Zn2 释放在AD发病机制中的作用

参考文献：

Datki Z Galik-Olah Z Janosi-Mozes E et al.Alzheimer risk factors age and female sex induce cortical Aβ aggregation byraising extracellular zinc. Mol Psychiatry. 2020;10. doi:10.1038/s41380-020-0800-y

编译作者：胖兔子可可 (Brainnews创作团队)

校审：Victoria Simon (Brainnews编辑部)