影像学检查适应症和禁忌症书（芮不可挡）
影像学检查适应症和禁忌症书（芮不可挡）➤患儿：男，4岁；出生日期：2016年11月15日患者信息➤2种特异性治疗：HSCT和ERT，对临床治疗方案选择具有参考价值病例介绍一、 基本情况
黏多糖贮积症II型（MPSII）又称为亨特综合征（Hunter综合征），是一种溶酶体贮积症，为X连锁隐性遗传的罕见病。ERT（酶替代治疗）和HSCT（造血干细胞移植）是MPS II的特异性治疗方法。国外多个病例报道显示1-5，>2岁MPS II患者HSCT的效果不佳，那么国内情况如何呢？
今天，我们将跟随首都医科大学附属北京儿童医院血液科——朱光华医生分享的病例，通过这位MPSII患者的治疗经过，了解下我国>2岁MPS II患者HSCT的效果及ERT治疗情况。
病例特色
➤罕见：黏多糖贮积症II型患者
➤2种特异性治疗：HSCT和ERT，对临床治疗方案选择具有参考价值
病例介绍
一、 基本情况
患者信息
➤患儿：男，4岁；出生日期：2016年11月15日
二、既往就诊情况
➤1岁时，因“生长发育迟缓”首次就诊于唐山市妇幼保健院医院新生儿外科
➤患儿多次就诊期间，逐渐出现生长发育迟缓、吐字不清、特殊面容、关节活动受限等症状
➤2020年7月27日在唐山市妇幼保健院医院儿内科确诊为MPS II，确诊时年龄3岁，确诊依据如下：
①临床表现：生长发育迟缓、吐字不清、特殊面容（头大、前额突出、面部粗陋）、关节活动受限
②UGAG（尿糖胺聚糖）检测：黏多糖贮积症尿筛查强阳性
③IDS（艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶）检测：IDA酶活性为0，同胞姐姐血酶活性4.8nmol/g/min(6.1-20.8)
④基因检测：IDS基因出现1个变异（致病基因IDS染色体位置chrX:148564634，核酸改变c.1296(exon9)C>A）；基因检测其母为杂合突变型，其父是野生型，其姐为杂合突变型
三、本次就诊情况
➤于2021年2月23就诊于首都医科大学附属北京儿童医院干细胞移植科
➤入院评估：生长发育迟缓，吐字不清，不能连续表达，交流困难，特殊面容（头大、前额突出、面部粗陋、颈短），关节活动受限（双手掌指关节、肘关节、膝关节）
图1：该患者此次入院时的评估
➤入院诊断：MPS II（诊断依据如上）
四、本次就诊治疗情况
1.初步治疗方案：外周血干细胞移植（HSCT）
移植过程如下：
①姐姐无症状，HLA配型10/10相合，拟行姐姐同胞全合外周血造血干细胞移植术
②预处理方案：FLU（氟达拉滨） BU（白消安） CTX（环磷酰胺）
③aGVHD（移植物抗宿主病）预防：CsA（环孢素）
④HSCT过程及治疗后情况如下：
图2：HSCT过程及治疗后情况
2.调整治疗方案：ERT（酶替代治治疗）
ERT治疗过程如下：
①ERT治疗方案选择的主要考量因素：移植后患儿出现发育倒退
②首次ERT治疗的日期：2021年6月21日
③ERT（艾度硫酸酯酶β）用法用量：每周1次，每次2瓶*
*艾度硫酸酯酶β的推荐剂量方案为0.5mg/kg体重，每周一次静脉输注；所需瓶数计算为：患者体重（kg）×0.5mg/kg艾度硫酸酯酶β÷2mg/mL=艾度硫酸酯酶β总体积（mL），艾度硫酸酯酶β总体积（mL）÷3mL/瓶=（药瓶）总数（四舍五入）
④该患者HSCT后ERT治疗情况如下：
图3：ERT治疗效果
MPSII是一种罕见病，近年来在诊断和治疗方面均有显著改善
黏多糖贮积症II型（MPSII），又被称为Hunter综合征（亨特综合征），由IDS基因变异导致艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（简称IDS酶）活性缺乏，造成糖胺聚糖（GAG）在各组织器官的溶酶体中贮积而引起6。
MPSII型在亚洲人群中的患病率相对高于西方人群，活产新生儿患病率中国台湾为1.07/10万，多数欧洲国家为0.13/10万～0.71/10万6。在我国和其他东亚地区，MPSⅡ型是MPS中最常见的类型，约占所有MPS的一半6。
随着酶学、基因检测技术的普及和医疗水平的提高，国内外对MPSII型的诊断率明显提高6。近年来随着国内对罕见病关注度的提高、特异性治疗药物的获批上市，MPSII型患者的治疗也得到显著改善。
典型面容、生长发育迟缓、骨骼发育障碍是早期诊断的重要线索
MPSII型患儿出生时多表现正常，随年龄增长症状逐渐明显。表现为多系统受累，如出现典型特殊面容、骨骼异常、肝脾肿，以及神经系统、呼吸系统、心血管系统、眼耳鼻喉等器官受累的症状，且症状进行性加重，严重可致伤、致残，危及生命6。以下具体特征均是早期诊断的重要线索6：
①典型面容：面容粗陋通常是最早出现的容易识别的症状之一。表现为头大、面部粗陋、前额突出、眉毛浓密、头发多且质地粗糙，鼻梁低平、鼻翼肥大、唇厚、舌大、牙龈厚、颈短等。
②生长发育迟缓：患儿大多身材矮小，但在疾病早期，身高可在正常范围。多在5岁左右身高增长缓慢，此后身高较同龄儿明显偏低。
③骨骼发育障碍：手指关节僵硬是早期的诊断线索之一。关节进行性畸变，表现为肩关节上举受限、肘关节外展受限、膝关节屈曲、爪形手、脊柱侧凸、脊柱后凸等改变1。
本例患者典型面容（头大、前额突出、面部粗陋、颈短）、生长发育迟缓、骨骼发育障碍（双手掌指关节、肘关节、膝关节活动受限）均是早期诊断的重要线索。
MPSII具备明确的诊断路径和实验室检测方法
MPSII需结合多系统临床表现、影像学检查及多种检测结果（酶活性、尿糖胺聚糖、基因分析）等对患者进行综合诊断6：
①症状体征如面容粗陋、爪形手、关节僵硬和功能受限、身材矮小、“蒙古斑”等；
②影像学检查有助于发现骨骼脊椎畸形、肝脾肿大及心脏受累等病变；
③尿糖胺聚糖（uGAG）定性和定量检测常作为MPS Ⅱ型初步诊断、筛查及评估疗效的方法；
④IDS酶活性检测是诊断MPS Ⅱ的“金标准”7；
⑤IDS基因变异检测是诊断MPS Ⅱ型患儿及判断携带者的重要依据。
根据该患者临床症状体征高度疑诊MPSⅡ型，经uGAG检测发现尿糖胺聚糖水平升高，进行IDS酶活性检测酶缺乏，行IDS基因检测发现致病变异，可确诊MPSⅡ型。
特异性治疗HSCT和ERT重在从患者本身特征考虑
针对MPSⅡ型的治疗方法主要为造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）、酶替代治疗（enzyme replacement therapy，ERT）和非特异性对症治疗6。
ERT治疗可降低MPSⅡ型患者尿糖胺聚糖水平，对肝脾肿大、心肺功能等症状有改善作用，早期ERT可减缓疾病进展，改善患儿预后6。2020年9月，中国首个且目前唯一治疗MPSII型的ERT药物艾度硫酸酯酶β获批上市，填补了临床治疗空白，为MPSII型患者提供了更多治疗选择。
关于两个主要的特异性治疗方法（ERT和HSCT）的如下所示，选择需根据患者的年龄、健康状况进行。从患者本身的特征考虑，年龄和身体健康状况对治疗选择很重要8。
ERT和HSCT的对比
HSCT效果受到年龄显著影响，建议在2岁前进行
HSCT治疗是将健康供体的造血干细胞移植到患儿体内，使患儿获得永久生成IDS酶的能力。供体细胞主要来源于骨髓、外周血或脐带血6。HSCT可降低MPSⅡ型患儿尿糖胺聚糖水平，对面容、肝脾肿大等症状有改善作用，但改善效果受到患儿年龄较大限制。中国专家共识推荐应在2岁前进行HSCT，移植前脏器受累越轻的患儿，移植疗效越好6。日本临床实践及指南同样推荐对HSCT适应症年龄的界定为<2.5岁9。
国外多个病例报道显示：>2岁MPS II患者的HSCT效果不佳，包括认知功能无改善或者恶化、听力减退、骨骼僵硬或畸形、心脏瓣膜病和无改善1-5。本例患者接受HSCT时已4岁，移植后2月患儿出现生长发育倒退，表现为易哭闹，注意力不集中，不能清晰说话，无法站立行走，拇指精细动作差，与既往报道结局相似。
HSCT的国外病例报道1-5
ERT效果不受年龄限制，且在等待HSCT期间和术后使用均可获益
早期ERT治疗可降低尿糖胺聚糖水平，减轻肝脾肿大，改善心肺功能和关节活动能力，减少反复呼吸道感染，改善睡眠呼吸暂停现象以及生长发育障碍，延长生存期等1。国内外专家共识均指出MPSII患者在确诊后应尽早开始ERT，早期ERT可减缓疾病进展，改善患者预后6 10。
研究表明，HSCT前进行ERT治疗可迅速减少气道阻塞并改善心肺能力，从而提高患者对HSCT的耐受性，降低患者死亡率11，HSCT术前ERT治疗16周及术后维持ERT治疗12周的联合方案观察到类似获益11，患者对ERT治疗反应迅速，出现尿GAG水平显著下降，皮肤状况、呼吸功能改善和腺样体肥大消退等改善11。《黏多糖贮积症Ⅱ型临床诊疗专家共识（2021）》也指出HSCT前使用ERT可以改善患儿的躯体症状，同时降低移植相关并发症发生概率，改善预后6。此外，移植前使用ERT有可能带来认知获益12。
本例患者HSCT后疗效不佳，患儿出现发育倒退。再调整治疗方案进行ERT短期治疗6个月已显著改善患者手指精细动作、语言和运动能力，提示MPSII型患者HSCT术后使用ERT治疗获益显著。
病例总结
本例患者的治疗过程为MPSII型患者HSCT和ERT这两种特异性治疗的选择提供了重要参考。一方面，该患者HSCT后的表现与国外大多数年龄＞2岁患者行HSCT效果不佳的情况相似，提示HSCT效果受到年龄较大限制。
另一方面，ERT不受年龄限制，早期ERT治疗可降低尿GAG水平、减轻肝脾肿大、改善心肺和呼吸功能、促进生长发育、延长生存期。对患者HSCT围术期进行ERT治疗围术期HSCT前进行ERT治疗可改善患者整体情况，提高对HSCT的耐受性，降低患者死亡率，也可能带来认知获益。本例患者HSCT后ERT治疗较大程度弥补和改善了发育倒退的情况，患儿眼神灵活、说话认字、玩智力游戏等改善也提示HSCT后ERT治疗一定程度可改善MPSII型患者认知功能。
分享病例医师介绍
朱光华 教授
医学博士首都医科大学附属北京儿童医院血液科主任医师
-
1999年毕业于首都医科大学儿科系，一直在首都医科大学附属北京儿童医院内科及血液科工作，现在儿童医院血液病中心造血干细胞移植病房工作。
先后在北大人民医院血液病研究所、香港大学玛丽医院儿科、意大利梅耶儿童医院血液移植病房进修，及美国圣吉德儿童研究医院和洛杉矶儿童医院访问学习。
目前主要研究方向为造血干细胞移植。熟悉儿童白血病的各种诊治方案，长期从事急性淋巴细胞白血病及非淋巴细胞白血病的治疗，取得了良好的治疗效果。对难治复发白血病的个体化治疗积累了丰富的经验；多年在移植病房工作，参与了儿童恶性血液疾病包括白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤，良性疾病如再生障碍型贫血、免疫缺陷病、石骨症等罕见疾病的造血干细胞移植工作。
参考文献：
1. McKinnis EJ et al. J Pediatr. 1996 Jul;129(1):145-8.
2. Li P et al. Am J Med Genet. 1996 Sep 6;64(4):531-5.
3. Guffon N et al. J Pediatr. 2009 May;154(5):733-7.
4. Annibali R et al. Minerva Pediatr. 2013 Oct;65(5):487-96.
5. Selvanathan A et al. JIMD Rep. 2018;41:81-89.
6. 黏多糖贮积症Ⅱ型临床诊疗专家共识. 中华儿科杂志 2021 59(6):442-447.
7. Scarpa M et al. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:72.
8. Patel P et al. Mol Genet Metab Rep. 2014;1:184-196.
9. 《日本黏多糖贮积症（MPS）II诊疗指南2017》
10. Scarpa M et al. Orphanet J Rare Dis. 2011 Nov 7;6:72.
11. Sillence D et al.JIMD Rep. 2012;2:103-6.
12. Boelens JJ et al. Br J Haematol. 2014 Nov;167(3):293-303.
13. 异基因造血干细胞移植治疗黏多糖贮积症儿科专家共识[J]. 中国小儿血液与肿瘤杂志 2017 22(5):227-230.
