身上长满了咖啡斑严重吗（身上出现咖啡斑）
身上长满了咖啡斑严重吗（身上出现咖啡斑）图2 大型咖啡斑图1 咖啡斑▎咖啡斑长什么样？咖啡斑，或称咖啡牛奶斑，顾名思义，其颜色像咖啡和牛奶混合后的棕色，表现为边界清楚、色素沉着均匀的斑点或斑块，通常为椭圆形，边界平滑，最大直径从1、2mm~20cm不等（图1）。在躯干或四肢可以看到孤立的大型咖啡斑，同样边界清楚但“不规则”（图2）[2]。组织学上，咖啡斑表现为黑色素细胞和基底角质形成细胞的黑色素含量增加，可以看到巨大的黑素小体。据报道，与零星的咖啡斑相比，与NF-1相关的咖啡斑中，黑色素细胞数量增加，黑色素和巨大黑素小体的浓度增加[2]。
*仅供医学专业人士阅读参考
1型神经纤维瘤（NF-1）是一种主要累及皮肤和神经系统的多系统疾病，即使是一个家庭发病的患者，其临床表现也会非常不同。
一项纳入1102名NF-1患者的研究发现，96.5%的患者表现出咖啡斑的皮肤症状，这是NF-1患者中最常见的皮肤表现[1]。那么从咖啡斑这一表现出发，该如何对NF-1进行诊治呢？
哪种咖啡斑值得注意？
▎咖啡斑长什么样？
咖啡斑，或称咖啡牛奶斑，顾名思义，其颜色像咖啡和牛奶混合后的棕色，表现为边界清楚、色素沉着均匀的斑点或斑块，通常为椭圆形，边界平滑，最大直径从1、2mm~20cm不等（图1）。在躯干或四肢可以看到孤立的大型咖啡斑，同样边界清楚但“不规则”（图2）[2]。
组织学上，咖啡斑表现为黑色素细胞和基底角质形成细胞的黑色素含量增加，可以看到巨大的黑素小体。据报道，与零星的咖啡斑相比，与NF-1相关的咖啡斑中，黑色素细胞数量增加，黑色素和巨大黑素小体的浓度增加[2]。
图1 咖啡斑
图2 大型咖啡斑
单独一个咖啡斑是很常见的胎记，大多在出生时就存在，或者在婴幼儿期表现出来。但不止一个咖啡斑出现，或者6岁以后咖啡斑增加就不太寻常。散发性的咖啡斑通常在成年后逐渐消失，但在NF-1等综合征中，新增的咖啡斑可能在整个童年和成年期继续发展，并不会消失。
▎发病机制与阳光照射有关吗？
咖啡斑可能在身体的任何地方出现，常见于臀部和下肢，最常见于躯干，在脸上不常见，这表明其发病机制与阳光照射无关。据报道，在与NF-1相关的咖啡班中，真皮成纤维细胞分泌的肝细胞生长因子（HGF）和干细胞因子（SCF）增加，这表明这些生长因子至少可能与一些咖啡斑中观察到的表皮黑化增加有关。
▎咖啡斑如何治疗？
咖啡斑本身并不需要治疗，但如果患者有美容方面的需求，比如对于大型咖啡咖啡斑或长在脸上的咖啡斑，可选择进行激光治疗。治疗的临床结果各不相同，激光手术的并发症包括皮肤变色和留下瘢痕，且常见复发。
从咖啡斑到NF-1：如何诊断？
▎NF-1有什么特点？
NF-1是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，全球发病率约1/2500~1/3000，由NF-1基因失活突变引起，累及皮肤、眼睛、骨骼等多器官和神经系统[3]，大约50%患者的发病是由自发突变引起，另外50%的患者因遗传起病[2]。
除了容易发展成影响身体其他部位的恶性疾病外，NF-1患者还容易发展成中枢神经系统和外周神经系统的良性和恶性肿瘤。与NF-1相关的肿瘤包括视神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤、胃肠道间质瘤、乳腺癌、白血病、嗜铬细胞瘤、十二指肠类癌和横纹肌肉瘤（表1）[4]。
表1 NF-1不同肿瘤的终生风险
▎如何诊断NF-1？
根据2021年修订的NF-1诊断标准[5]：
对于父母未被诊断为NF-1 的个体，如果存在以下2种或多种情况可确诊NF-1；
对于父母有NF-1病史的个体，如果存在以下1种或多种情况可确诊NF-1：
1.有6个或更多咖啡斑，且青春期前个体每个咖啡斑的最大直径超过5mm或青春期后个体每个咖啡斑的最大直径超过15mm；
2.腋窝或腹股沟区有雀斑；
3.有2个或更多任何类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；
4.视神经胶质瘤；
5.通过裂隙灯检查识别出2个或更多虹膜Lisch结节或通过光学相干层析成像（OCT）识别出2个或更多脉络膜异常（CA）；
6.特征性骨病变，如蝶骨发育不良、胫骨前外侧弯曲或长骨假关节生成；
7.致病性杂合子 NF-1变异体在正常组织（如白细胞）中达50%的变异等位基因分数。
换言之，当超过6个咖啡斑（青春期前>5mm，青春期后>15mm）出现时，即提示可能存在NF-1，建议定期去医院进行评估。
虽然NF-1是与咖啡斑相关的最常见的的综合征，但咖啡斑还与其他几种综合征相关，如2型神经纤维瘤病（NF-2）、纤维性骨营养不良综合征和努南综合征。咖啡斑在不同综合征中的表现不尽相同，表2中列举了部分与咖啡斑关联较强的综合征的临床特征。
表2 与咖啡斑相关的综合征
确诊NF-1后如何治疗？
目前，NF-1没有有效的疗法，现今仍缺少治疗药物，主要以手术对症治疗为主，但约半数以上的患者术后会复发，而有些特殊部位的病变往往难以完全切除，如头颈部。由于手术治疗的难度大、复发率高，且难以根除，治疗效果有效，该病对于治疗药物的开发需求迫切。
NF-1相关的新兴治疗靶点仍在研究中，目前，通过靶向NF-1基因恢复神经纤维蛋白功能、早期检测恶性神经鞘肿瘤（MPNSTs）的生物标记物、抑制NF-1缺陷细胞中的肾素-血管紧张素系统（RAS）信号、以受体酪氨酸激酶（RTK）作为NF-1肿瘤的治疗靶点、miRNA作为MPNSTs的靶点、NF-1外周神经病变的治疗靶点、NF-1骨骼异常的治疗靶点、NF-1认知功能障碍的治疗靶点等相关研究正在进行中[6]。
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