生物芯片技术的原理（芯片上打造的人体器官）
生物芯片技术的原理（芯片上打造的人体器官）首先，和信息产业中的半导体芯片有很大不同，器官芯片强调的是在芯片上构建的器官生理微系统。从当下的时间节点来看，器官芯片究竟走到了哪一步？未来又将如何影响人类与病毒、疾病的抗争？根据公开报道，在国内，中国科学院大学温州研究院的一支团队就在进行这样的研究。这支团队表示，设计这样一种高通量的药物筛选平台，构建体外肺泡的概念，可以很快缩短整个药物研发的流程，从而希望加快推进整个特效药的研发进程，有望实现抗新冠病毒等病毒药物研发关键技术体系的突破。图丨 Organ-on-a-chip 实物 （来源：Wyss）这种技术将实验室中生长的人类细胞有序聚集在一起，并利用流体流动来模拟体液循环，完成动态物质交换，使得能够在实验室更好地重建组织和器官，从根本上改变药物进入临床试验的方式，因此也被认为是创新药研发领域的下一个颠覆性技术。
SoC（片上系统）很多人都不陌生，而知道OoC的人则少之又少，其实两者在原理上有相通的地方。
OoC 是 Organ-on-a-chip 的缩写，直译过来是 “芯片上的器官”，听起来颇有赛博格意味，充满未来感。但这种名为“器官芯片” 的技术，其实是为了解决一个长期困扰人类的、非常现实的问题——药物研发。
以这次的新冠病毒为例，新冠疫情现已进入到了全球蔓延的阶段，为应对新型冠状病毒感染肺炎疫情，全球科研机构和制药公司正加紧抗病毒药物研发和试验。然而，和其他的新药一样，新冠病毒药物的研发，也需要经过从体外细胞实验到动物实验再到人体临床实验的漫长过程。
在这场与病毒的赛跑中，一些科研团队正在尝试另辟蹊径，希望能够构建出肺部的类器官芯片，为新型冠状病毒感染者肺部的机理研究及相关药物筛选提供类似人体的模型，进而缩短药物临床实验的时间。
根据公开报道，在国内，中国科学院大学温州研究院的一支团队就在进行这样的研究。这支团队表示，设计这样一种高通量的药物筛选平台，构建体外肺泡的概念，可以很快缩短整个药物研发的流程，从而希望加快推进整个特效药的研发进程，有望实现抗新冠病毒等病毒药物研发关键技术体系的突破。
图丨 Organ-on-a-chip 实物 （来源：Wyss）
这种技术将实验室中生长的人类细胞有序聚集在一起，并利用流体流动来模拟体液循环，完成动态物质交换，使得能够在实验室更好地重建组织和器官，从根本上改变药物进入临床试验的方式，因此也被认为是创新药研发领域的下一个颠覆性技术。
从当下的时间节点来看，器官芯片究竟走到了哪一步？未来又将如何影响人类与病毒、疾病的抗争？
将人体器官 “搬运” 到一颗芯片上首先，和信息产业中的半导体芯片有很大不同，器官芯片强调的是在芯片上构建的器官生理微系统。
这种组织器官模型不仅可在体外接近真实地重现人体器官的生理、病理活动，还可能使研究人员以前所未有的方式来见证和研究机体的各种生物学行为，预测人体对药物或外界不同刺激产生的反应，在了解新药靶标的生物机制、为疾病的研究提供新的视角、预测新药的有效性和安全性、探索物种的差异性和意外的临床表现、减少动物试验、个性化医疗的应用等具有广泛应用价值。
（来源：www.medgadget.com ）
科学家们最初尝试在实验室中制造器官芯片，是为了研究人的发育过程，之后才演变成为将其用于验证药物上。
在传统的药物研发和评估过程中，最为广泛使用的两种实验平台分别是体外细胞培养和动物实验。
然而这两种平台都各有局限：体外细胞模型具有通量高、成本低的优势，但是由于难以还原人体环境而影响其与临床试验结果的一致性，而动物实验通量低、成本高，也不容易辨别并确定特定细胞种类或组织在某一生理或病理反应中的作用，而且动物与人的种属差异也可能带来与临床试验结果的不一致。
例如在这次的新冠病毒疫情中，部分国内专家在某些药物经过了体外细胞实验验证，就宣称该药物对新冠病毒有效，后遭到舆论批判称仅以细胞实验支撑药物有效性是非常薄弱的。
“如果器官芯片成熟之后，新药在器官芯片上进行的有效性和安全性的筛选和验证会比细胞模型有说服力，而且能部分替代动物实验，缩短药物临床前研究的过程”，对于类器官芯片在整个新药研发价值链上的位置，清华大学梁琼麟教授在接受 DeepTech 采访时如此解释道。他的团队正致力于组织器官芯片、单细胞亚细胞分析芯片及临床组学分析与生物标志物检测的微流控芯片系统研制，已经发明和报道了肝、肾、血管、肠等器官芯片成果。
梁琼麟表示，在未来的药物发现与研发中，器官芯片可望替代体外细胞模型应用于高通量的药物有效性和安全性评价，虽然作为一个体外模型，它不能完全替代动物实验，但是器官芯片还有一个优势在于构建它的细胞可直接来源于人，因此可以避免动物与人的种属差异。
图丨 Lung-on-a-chip 演示图（来源：Wyss）
新冠特效药研发能否受益于此？那么，回到当下可能最为紧迫的问题，这项技术能否直接推动这次的新冠药物研发潮？
我们已经知道的是，新冠病毒能够通过鼻腔和口腔进入到人体咽喉部，进一步蔓延到气管及支气管，进而侵染肺泡，造成肺部组织大面积感染。由于肺泡是病毒感染宿主的“主战场”，因而对肺泡部位感染免疫机制的研究，是抗病毒研究的重中之重。
理论而言，通过体外构建气 - 液界面细胞培养模型来模拟体内肺泡结构的微环镜，可以研究新冠病毒在肺泡中的侵染状况以及快速有效地探索后续治疗方法。而且肺器官芯片也已经有了比较丰富的研究，似乎可为这次疫情直接助力。
（来源：Wyss）
但实际不然。这也与器官芯片技术现所处发展阶段和研发模式有关。
据梁琼麟介绍，这个领域仍以高校研究机构为主导力量，缺乏商品化的、通用型的器官芯片产品。
现在的器官芯片主要处于基础研究阶段，共性关键技术方面取得了重要进展，但是并不是说能够全方位重构一个真实的体外器官，当然也不一定需要，而是基于特定需求（目标）的模型设计。梁琼麟分析称，就抗新冠病毒药物筛选来说，如果要开发器官芯片模型，那么首先需要明确研究者是关注新冠病毒侵袭人体过程，还是体内复制及传播过程？药物作用方式是关注直接杀死病毒，还是增强人体免疫？药物活性是关注对肺功能的改善，还是对其它器官的毒性？这些关注点的不同就会要求设计不同的器官芯片。
现阶段来说，针对新冠病毒并没有现成的模型，对特定疾病的药物筛选需要从模型的设计和优化上继续努力。
以哈佛 Wyss 研究所为例，Ingber 教授团队模拟的是肺气肿的肺泡细胞和血管细胞的气体交换过程，这与新冠病毒入侵的模型是不同的，所以不能直接使用。另外，“具体到抗病毒药物研究，出于生物安全性考虑，如果器官芯片上要引入病毒的话则一般实验室做不了”，梁琼麟说。
（来源：Wyss）
但梁琼麟认为，理论上这种技术在新冠药物研发上有着很好的应用前景。
他提到，类器官芯片技术现在更新速度非常快，从最开始做最基础的结构，然后实现其具体功能，到各个团队的合作，将这些研究成果结合起来最终成为高集成度的器官芯片，都取得了一些进展。
而对于器官芯片未来的迷人想象，就包括这种从 Organ-on-a-chip 走向 Human-on-a-chip 的演进。
未来：human-on-a-chip从跳动的心脏、会呼吸的肺，到肾脏，甚至是女性生殖系统，科学家们已经为很多器官创建了芯片模型，挑战将其组合或者制作出更复杂的集群，是自然而然的事情。尽管与人体部位相比，这些器件看起来还是更接近于计算机组件。
图丨 EVATAR 是一款口袋大小的女性生殖系统模型，血样流体（蓝色）将流经含有微型器官的孔，流经细胞的蓝色的血样流体内包含 5 种迷你器官：输卵管、子宫、阴道、卵巢和肝脏（来源：Northwestern University）
上文出现过的哈佛 Wyss 实验室就在朝着这个方向前行。
这个团队曾在 2010 年制造出全球首款肺芯片，首次在芯片中模拟了气管表皮细胞的微环境。在当时的研究中，他们在一层通透性膜上层培养了一层肺部气管中的表皮细胞，在下层则培养了一层血管表皮细胞。通透膜的上层空间被通入空气，模拟气管内腔；通透膜的下层则通入液体，模拟人体血液环境。这个管道的两侧还有两个管道，可利用气压模拟呼吸循环中肺腑张力和液体压力的变化。使用这个肺部芯片，研究人员展示了在气管缺少表面活性剂的情况下，气管表皮细胞受到的影响。
图丨 Interrogator 结构图 （来源：Wyss）
今年 3 月，Wyss 实验室在 Nature Biomedical Engineering 上发表两篇论文，介绍了一种将 10 个人体器官芯片集成至一个自动化系统 Interrogator 中，用以模拟研究药物在人体内的工作方式，检验药物风险。
这项工作是团队在 2010 年打造出第一块 “肺芯片” 之后，又耗时 8 年多将包括肺、肠、心脏、肾脏、肝脏等 10 个不同的器官芯片完整集合至 Interrogator 系统中，该系统能维持芯片功能 3 周。在两项药物实验中，系统的模拟效果与之前在患者身上测得的情况非常接近，证明它是一个准确可靠、可用于临床前测试的模型。
从这个实验室中也走出了一家颇受业内关注的新创公司 Emulate，也是全球类器官芯片从实验室迈向商业化的先驱者之一。
（来源：Emulate）
2012 年，美国国立卫生研究院（NIH）、美国食品和药物管理局（FDA）和美国国防部高级研究计划局（DARPA），投入了 7500 万美元联合发起 “Organs-on-chips” 的研发工作。Wyss 研究所拔得头筹，Emulate 由此孵化而来，希望能够凭借其器官芯片技术变革动辄需要 8~12 年，耗费数十亿美元的新药研发过程。
根据公开报道，目前 Emulate 经历了三轮融资合计两亿美元，即将登陆纳斯达克。
Emulate 团队现已经推出了肺、肠、肝、肾的芯片，以及皮肤、眼睛、和血脑屏障系统。但这个团队还有着更大的野心：他们正在推进一项大胆的人体研究计划，要为个人定制器官芯片，或彻底改变我们了解和治疗自己身体的方式。
与此同时，药厂也开始入场，成为这个领域中另一股推动力量。
制药巨头强生公司就计划利用 Emulate 的人体血栓仿真芯片系统进行药物试验，并利用肝芯片测试药物的肝毒性。FDA 也曾宣布，将和 Emulate 合作，引入这项技术研究食品，化妆品或膳食补充剂中潜在的化学和生物毒性。
当然，最直接的表现是，全球范围内已有越来越多的经费涌入这一领域。
一方面，该领域的研发机构获得了巨额的研发经费。例如美国国家转化科学促进中心（NCATS）就已投入大量资金，资助了 11 款人体器官芯片系统的开发。
另一方面，2012 年开始，相关的创业公司也已经从投资方募集超过 8000 万美元的资金，并且不断扩充其客户名单，展现出这个新兴市场的生命力。
荷兰 Mimetas 公司是欧洲最具代表性的器官芯片研发制造商，该公司已经与多个全球 TOP20 的药企合作，正在探索在中国市场的商业化。此外，英国 CN Bio Innovations 公司也在今年 3 月宣布了由中信证券领投的最新一轮 798 万欧元投资，并曾在 2019 年 3 月宣布获得麻省理工学院的器官芯片系统的独家技术专利许可，这个系统可用于连接多达 10 个器官的人体组织。
在国内，第一个器官芯片项目于 2013 年获得 “重大新药创制” 国家重大科技专项立项资助，由清华大学联合中科院大连化物所等一批重点高校和科研机构承担，推动我国的器官芯片研究与开发取得重要进展。一家名为大橡科技的创企则是在去年 11 月获得了包括药明康德在内的千万元天使轮融资。
（来源：Wyss）
器官芯片作为一种“可能改变未来的颠覆性技术”，其研究方兴未艾。但总体来看，器官芯片整体尚处于基础研究阶段，真正在药物研发上应用的目前还比较少。
梁琼麟也表示，器官芯片的批量制造和批间一致性（重现性）是现阶段市场化的最大挑战。
正如上文所言，器官芯片研究主要集中在高校实验室，而实验室的研究产物，往往针对非常具体的某个局部问题，缺乏系统层面的通用性，在商业化强调的可大规模生产和使用上仍有欠缺，而现阶段我国高校的研究开发与市场需求又存在脱节的现象，因此该技术的商业化部分还需要更多初创企业和大药企加入其中去推动，尤其对于国内近年来希望真正地打造创新药研发的生态，长期来看，类似于器官芯片这样的新兴前沿技术应得到更多布局。
