乳腺癌晚期her-2阴性治疗新进展：拨开云雾见月明
乳腺癌晚期her-2阴性治疗新进展：拨开云雾见月明刘月平教授：我特别同意陈教授的观点，病理诊断分子分型是为临床治疗效果服务的，新的亚型延展必须是基于更好的临床疗效的临床分型。因此，我个人特别推荐临床和病理医生共同探讨出一份更准确、更精细的HER2低表达检测报告，将信息完整的传递给临床，比如HER2异质性表达特别明显的病例，可以考虑和临床医生一起交流HER2 IHC染色的百分比、染色强度、膜的完整性等，这将对临床疗效预判更有意义。曾经ASCO/CAP将HER2 IHC 3 定义为＞30%的浸润性肿瘤细胞呈现均一强染色，后来随着曲妥珠单抗经典的NSABP B-31、NCCTG-N9831研究的进展，将界值改为＞10%。由此推之，未来在DS8201表现出对IHC 0-1 患者有效时，“HER2低表达”必将重新进行定义。新的亚型定义将实现两类功能：一是预后判断功能，二是疗效预测功能。具备其一或两者俱备，新的亚型才有意义。如DS8201等新型抗体偶
共君一席话丨拨开云雾见月明，HER2低表达乳腺癌的临床、病理、药学新视界编者按：精准治疗时代，乳腺癌分型而治的概念早已深入人心。但乳腺癌的分型并非一成不变，随着DS8201对HER2低表达人群疗效的确立，对原有的单纯HER2阳性划分体系带来巨大冲击。时下进一步精确划定HER2低表达人群范围有哪些挑战？HER2低表达治疗有怎样的动向？为什么解决HER2低表达问题的是DS8201？种种问题解析，尽在共君一席话，本期栏目由复旦大学附属肿瘤医院张剑教授主持，广东省中医院乳腺科陈前军教授、河北省肿瘤医院刘月平教授、复旦大学药学院程能能教授从临床、病理、药学角度展开讨论，为我们打开了HER2低表达乳腺癌的新视界。
张剑教授：您认为现在临床实践中是否可以准确识别HER2低表达的乳腺癌患者？有哪些主要挑战？如何进一步提高HER2低表达诊断的准确性？
刘月平教授：对于病理医生而言，既往过多关注HER2表达阳性与否，而对HER2低表达中IHC 0和IHC1 、2 的区分还缺乏经验。随着HER2低表达亚组概念的提出，病理医生的阅片习惯、关注重点均要做相应的改变，并积累更多经验，以应对目前在HER2低表达领域的诸多挑战。
- 第一，HER2低表达的判定标准仍需进一步完善。现有的初步标准无法完全涵盖临床实践，比如指南未涵盖的大汗腺样浸润性癌乳腺存在无法忽略的胞浆HER2表达；比如IHC染色未及10%但强度较高患者是IHC 0还是IHC 1 仍有争议。
- 第二，HER2低表达患者的异质性带来判读挑战，包括时空异质性、基因异质性、蛋白异质性等。
- 第三，质控因素。HER2低表达检测的影响因素更多：首先，组织处理不佳容易带来影响；其次，不同抗体的克隆对HER2低表达的敏感性不同；再次，HER2低表达检测应全面设立IHC0、1 、2 、3 的对照组。
总之，标本的正确选择、规范化处理、检测过程的规范化等，都是目前HER2低表达检测所面临的挑战。
张剑教授：如何看待HER2低表达肿瘤生物行为学及异质性？其预后有何特点？
陈前军教授：正如月平教授所言，所有乳腺癌亚型都存在异质性，包括时间异质性、空间异质性，是普适的。对于HER2低表达人群，现有数据显示DS8201的旁观者效应可以有效解决异质性细胞的问题，因此我们不应过多关注HER2低表达的异质性，而是要考虑如何精准定义、筛选出HER2低表达人群。
曾经ASCO/CAP将HER2 IHC 3 定义为＞30%的浸润性肿瘤细胞呈现均一强染色，后来随着曲妥珠单抗经典的NSABP B-31、NCCTG-N9831研究的进展，将界值改为＞10%。由此推之，未来在DS8201表现出对IHC 0-1 患者有效时，“HER2低表达”必将重新进行定义。新的亚型定义将实现两类功能：一是预后判断功能，二是疗效预测功能。具备其一或两者俱备，新的亚型才有意义。如DS8201等新型抗体偶联药物（ADC）证据的涌现，才能更好的助力临床进行“HER2低表达”的定义和诊断。因此，未来HER2人群亚型的定义取决于药物有效人群的发现，并在此基础上开展检测，将助力疗效预测，更好服务于临床。
刘月平教授：我特别同意陈教授的观点，病理诊断分子分型是为临床治疗效果服务的，新的亚型延展必须是基于更好的临床疗效的临床分型。因此，我个人特别推荐临床和病理医生共同探讨出一份更准确、更精细的HER2低表达检测报告，将信息完整的传递给临床，比如HER2异质性表达特别明显的病例，可以考虑和临床医生一起交流HER2 IHC染色的百分比、染色强度、膜的完整性等，这将对临床疗效预判更有意义。
张剑教授：ADC药物有哪些特点，为什么DS8201会对HER2低表达产生疗效？
程能能教授：ADC药物最突出的特点是兼具单克隆抗体的高度特异性和细胞毒性药物的高抗肿瘤活性，使治疗窗口扩大，疗效增强。正是由于DS8201在HER2低表达的患者治疗中取得了突破，故需要将该人群予以区分，争取治疗机会。该机制主要源自于连接子的设计不同于既往ADC药物，具有两个优势：
第一，DS8201选择IgG的半胱氨酸为连接位点，具有4个二硫键，还原后产生8个半胱氨酸残基，可连接8个Dxd载药。因此，即便HER2低表达，肿瘤细胞内化药物较少，也能释放足够的细胞毒药物发挥作用，这是既往以赖氨酸作为连接位点所不具备的。
第二，DS8201选用了蛋白酶酶切可裂解的链接子。早期ADC药物可裂解连接子稳定性很差，在血液里就释放出细胞毒药物，不良反应很高；后来ADC设计又矫枉过正，比如T-DM1连接子是不能裂解的，只有被肿瘤细胞内化水解后才能暴露细胞毒药物，只能在细胞内起作用。水解DS8201四肽连接子的蛋白酶在肿瘤组织高表达，正常组织表达较低，被肿瘤细胞内吞后迅速释放脂溶性的细胞毒药物Dxd，可以渗透到细胞外发挥旁观者效应，杀灭周围肿瘤细胞，从而克服异质性问题。
基于该药理机制，很多学者建议DS8201线序前移，将HER2表达的肿瘤细胞作为靶标最大化发挥旁观者效应，避免前期抗HER2治疗后出现克隆转换导致靶标丢失的耐药状况发生。DS8201的出现带来很多新的思考，对后续药物的设计和研发带来了很好的启示。
张剑教授：正如前面所介绍的，J101研究、DESTINY-Breast 04研究在HER2低表达患者中取得了非常出色的疗效表现。然而，假如这些研究并没有将关注点放在HER2低表达患者中，而是放在我们当前的经典分子分型中（即HR阳性/HER2阴性），并且取得成功，那么DS8201将会对整个晚期乳腺癌的临床实践产生怎样的影响？
陈前军教授：激素受体（HR）阳性HER2低表达人群既往被定义为HR阳性HER2阴性，J101研究显示，此类人群后线使用DS8201的ORR高达40.4%，效果惊人。由此首先令人想到的是 CDK4/6抑制剂耐药后的药物如PI3K抑制剂、mTOR抑制剂是否会受到冲击？此外，已有数据显示CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对HR阳性HER2低表达人群疗效不及HR阳性HER2阴性，DS8201在HR阳性HER2低表达人群直接挑战CDK4/6抑制剂一线地位也是可能的。
对于既往被定义为三阴性乳腺癌（TNBC）的患者则面临更大挑战。过去TNBC往往以化疗为主，近年陆续涌现出靶向Trop2的ADC药物、靶向BRCA突变的药物以及免疫治疗药物，随着DS8201在HER2低表达人群后线治疗疗效的证实，上述方案均会受到冲击。DS8201的出现将为临床医生提供更多的选择，并拓展了临床研究的空间，是蛮值得期待的。
张剑教授：DESTINY-Breast 04研究纳入了HR阳性或阴性的HER2低表达晚期乳腺癌患者，对其后线使用DS8201对比化疗，今年ASCO将发布初步结果，对此有何预测？
陈前军教授：目前所有药物的临床研究中，治疗线序越靠前，所取得数据越好。J101研究中位入组人群是7.5线，DESTINY-Breast 04研究则是2~3线，因此我猜测DESTINY-Breast 04研究的总体人群或各亚型的ORR、PFS等数据应该会比J101更好。但具体如何，十分期待ASCO大会的公布。
张剑教授：目前临床上还很少有这种情况，即不同分子分型的肿瘤可以用同一类药物进行治疗，或者通过一个药物改变原有的肿瘤分子分型，像DS8201这样的例子是不多见的。接下来，请各位谈一谈，DS8201会不会带来全新的乳腺癌分型，包括生物学分子分型和治疗学分型？也就是说HER2低表达会成为一个全新的乳腺癌分型吗？
陈前军教授：只要一个药物能够对某一个特征表型的肿瘤亚群具有很好的疗效，具有可预测性，则该亚群就会成为新的分型。现在乳腺癌领域出现了很多新的分子分型，尤其是三阴性乳腺癌有经典的VICC六分型、复旦四分型，这些分型的前提都是按照传统分型为ER、PR、HER2阴性，未来是否需要根据HER2低表达进行调整仍不得而知，但至少在FUTURE研究中的治疗分组是考虑到了HER2突变的。
作为临床医生，我个人并不太看重单纯的通过分子生物学聚类分析的分子分型，我更看重的是这些分型对治疗的指导。比如TNBC分子生物学分型有六分型、有四分型等多种方式，但最终大家认可的是复旦四分型，是因为该分型下有可靠的研究指导临床。因此，能够基于聚类分型指导临床的预后判断、或药物疗效判断的分型方式，这才是临床医生看重的分型。从这个角度理解的话， HER2低表达肯定可以成为新的治疗分型，因为可以预测DS8201的有效性。
张剑教授：从临床医生的角度来看，以治疗为导向的分子分型是最有意义的，所以大多数临床医生不太看重单纯的生物学分子分型；反之，治疗分型也能够对分子分型带来一定的冲击。那么，从病理医生的角度来看，刘月平教授您是如何看待DS8201所带来的HER低表达新分型的可能？
刘月平教授：作为病理医生，第一要对HER2表达水平有整体的概念，其IHC表现是一个从低到高的连续性的过程。基于 DS8201的进展及对HER2表达连续性的认识，目前将IHC 0定义为HER2阴性，IHC 1 、IHC 2 且原位杂交（FISH）阴性为HER2低表达，IHC 2 且FISH阳性、IHC 3 则为HER2阳性。第二要认识到HER2低表达患者预后的异质性，很多临床研究中HER2低表达亚组的HR阳性比例高于TNBC。因此，将HER2低表达作为新的分子分型，还需要更多临床疗效、生物学数据的积累。
张剑教授：其实DS8201只是将HER2作为运送载荷药物的靶点，而不是真正的治疗靶点。我们知道传统的分子分型中，包括ER、PR、HER2及其相应治疗，都是针对这些治疗靶点或通路。实际上乳腺肿瘤细胞表面还会表达很多其他的分子蛋白，只不过我们没有开发出有针对性的靶向治疗药物而受到大家的忽略。那么，程能能教授您是如何看待未来的乳腺癌分子分型的发展？
程能能教授：疾病分型随着治疗手段与检测手段的更新而变化。比如在乙肝领域，随着乙肝病毒基因（HBV-DNA）检测灵敏度的提高，发现了低病毒血症人群存在，将抗病毒治疗延续到该人群也能带来很好疗效。那么在HER2低表达乳腺癌领域，有效的治疗手段出现后，我们应该将其加以区分，这样对患者的预后有积极的意义。诚然HER2表达连续性的存在让我们暂时无法精确判定该人群的cut-off值，肿瘤的异质性和调控复杂性也会对分型产生影响，但随着后续对靶点研究的进展，可能会基于HER2形成专门的检测Panel，使之治疗更加精准。
张剑教授：最后请三位教授分别以一句话来总结对HER2低表达的认识。
陈前军教授：新药的出现将使HER2低表达成为一个新的乳腺癌亚型。
刘月平教授：未来我们病理医生要加强对HER2低表达的精准检测工作。
程能能教授：随着药物治疗技术的进展，疾病的分类会越来越精细，治疗会越来越精准。
专家简介
张剑 教授
复旦大学附属肿瘤医院
一期临床研究病房行政主任 主任医师
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会 副召集人
长江学术带乳腺联盟 YBCSG 主委
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会 副主委
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会 副主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主委
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会 副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常委
CSCO青年专家委员会 常委
CSCO乳腺癌专家委员会 委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
《Translational Breast Cancer Research》、《Gland Surgery》编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）
陈前军 教授
医学博士，主任医师，博士研究生导师
广东省中医院乳腺科大科主任
广州中医药大学中医外科学学术带头人
中华中医药学会乳腺病分会 主任委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会 主任委员
广东省医学会外科分会乳腺学组副组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会（CBCS）乳腺癌专委会青委委员
广东省“杰出青年医学人才”
广东医院最强科室实力中青年医生
《广州中医药大学学报》编委
《中国癌症防治杂志》编委
《Gland Surgery》杂志审稿专家
美国UCLA乳腺中心访问学者
刘月平 教授
主任医师/教授，医学博士，博士生导师
河北医科大学第四医院/河北省肿瘤医院病理科主任
中国抗癌协会肿瘤病理专委会乳腺肿瘤学组组长
第十三届中华医学会病理学分会委员
CSCO病理专家委员会副主任委员
中国医师协会病理科医师分会青委会副主委
第十二届中华医学会病理学分会青委会副主委
程能能 教授
医学博士 临床药理学教授、博士生导师
复旦大学药学院药理学教研室 主任
《中国临床药学杂志》 执行主编
中国药理学会 常务理事
上海药理学会 常务理事
上海市临床药理学专业委员会 主任委员
复旦大学教学名师，国家级精品课程《药理学》主讲教授
中华医学会与上海市医学会医疗事故技术鉴定专家
《中国临床药理学与治疗学杂志》、《中国药物警戒杂志》、《中华医药百科全书》(临床药学分册) 编委
研究方向：药物的临床定量评价，药物不良反应研究
