恶性肿瘤的细胞分化：一种细胞分化疾病
恶性肿瘤的细胞分化：一种细胞分化疾病1974年J.H. Coggin和N.G. Anderson发表了一篇关于癌症、分化和胚胎抗原的综述。在文章中，他们详细阐述了癌症是分化机制疾病的概念。他们认为，与肿瘤相关的所有主要变化都是由于正常基因重编引起的，肿瘤所具有的基本特征都能在胚胎细胞中发现，并且在癌症发生中选择性地重新表达了涉及早期发育的一些基因。Clement L. Markert可能是第一个引入这一术语的人，在他的经典论文——“肿瘤：一种细胞分化疾病”中做过阐述。据Markert称，在个体发育中基因在肿瘤中表达异常；在肿瘤中，正常细胞的特性都是异常组合或过量的，即细胞分裂、细胞迁移、细胞的代谢模式或生物化学活性都是异常的；所有异常的细胞特征都可归因于肿瘤中基因功能的异常重编。癌症是细胞分化过程中基因功能异常重编的特殊表达。进化上无解的一切生物学都归于肤浅！Nothing in biology makes sense e
世界上从来没有无缘无故的存在和消失，就像达尔文理论的核心思想之一——适者生存，所有用于进化的材料及进化的复杂生命是不会无缘无故像“美猴王”那样从石头里蹦出来，它一定是在适当时候以适当方式存在并支撑进化，而且这个“它”现在也会以某种方式或形式存在，并继续推动进化。
在历史长河中，肿瘤随着生命复杂性提高而出现，这就是为什么越高等的生物，肿瘤种类越繁多，并一直伴随生命进化而存在，同时也在向高度复杂性演变。作为健康的杀手，在进化长河中为何肿瘤没有被灭掉？
也许肿瘤在进化的长河里有一定的功能性作用。
这个假说也符合“综合进化论”缔造者杜比赞斯基的观点：
进化上无解的一切生物学都归于肤浅！
Nothing in biology makes sense except in the light of evolution！
尽管癌症干细胞具有分化能力，但它们无法正确分化，这可能导致肿瘤形成。在实验中可以诱导肿瘤细胞分化，以及可以对肿瘤患者使用分化疗法进行治疗。这意味着分化过程在肿瘤中严重受损，并且在很多方面癌症可以被认为是分化疾病。许多研究者对这个概念做出了贡献。
Clement L. Markert可能是第一个引入这一术语的人，在他的经典论文——“肿瘤：一种细胞分化疾病”中做过阐述。据Markert称，在个体发育中基因在肿瘤中表达异常；在肿瘤中，正常细胞的特性都是异常组合或过量的，即细胞分裂、细胞迁移、细胞的代谢模式或生物化学活性都是异常的；所有异常的细胞特征都可归因于肿瘤中基因功能的异常重编。癌症是细胞分化过程中基因功能异常重编的特殊表达。
1974年J.H. Coggin和N.G. Anderson发表了一篇关于癌症、分化和胚胎抗原的综述。在文章中，他们详细阐述了癌症是分化机制疾病的概念。他们认为，与肿瘤相关的所有主要变化都是由于正常基因重编引起的，肿瘤所具有的基本特征都能在胚胎细胞中发现，并且在癌症发生中选择性地重新表达了涉及早期发育的一些基因。
Gordon Barry Pierce是癌症、细胞分化和胚胎发育界研究的先驱之一，也是第一个发现畸胎瘤细胞可以随着恶性的丧失而分化的人。这些在当时是建立肿瘤学新范式的革命性数据。Pierce及其同事在研究中清晰地证实，恶性细胞未分化的表型不是由于“去分化”，而是由于有限分化潜力的未分化细胞过度增生。
Pierce根据在不同模型（畸胎瘤、睾丸瘤、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌和结肠腺癌）上获得的大量数据进行概念总结，发现在肿瘤中未分化的干细胞比分化的干细胞有“总的生产过剩”。在肿瘤发生过程中，未分化的干细胞会产生未分化的恶性干细胞。正常调节的干细胞增殖并产生正确数量的分化细胞，而恶性干细胞增殖导致形成过量的未分化后代细胞。结果产生大量未分化的细胞。在适当的“胚胎场”中肿瘤细胞可以被调控，在胚胎一个时空点可以消除来自该场正常谱系肿瘤的恶性。通过使用胚胎诱导和生长因子作用的原理把恶性肿瘤干细胞重新调节为良性干细胞，从而最终治愈癌症。
类似的概念在造血和白血病研究中得以发展。在个体发育过程中，造血过程中产生不同类型的血细胞。正常发育过程中的异常导致血细胞疾病，包括白血病。在某些类型的白血病细胞中恶性能够通过调节正常造血功能细胞因子或使用其他分化途径的化合物来诱导分化被抑制。
在Harold Morris所做的肝细胞肝癌（HCC）中癌胚标志物研究的基础上，Van Rensselaer Potter也得出相应的结论，认为被阻滞的个体发育就是肿瘤发生。他认为肝癌中胎儿肝细胞标志物的表达是由于未成熟的肝细胞在成熟过程中受到阻滞，从而导致癌症发生。关于肝癌发生，现代知识理论是细胞在分化细胞谱系的不同分化阶段的成熟停滞可以最好地解释各种类型的肝癌。
视网膜母细胞瘤来自逃避终末分化相关生长停滞的克隆细胞。因此，视网膜母细胞瘤转化的途径是绕过终末分化。
Henry Harris在一篇评论中讨论了癌症是一种分化疾病的概念，他称之为“癌症研究中的时尚观点”。Harris得出的结论是癌症不是由癌基因的直接作用引起的，也不能用肿瘤抑制基因的损伤完全解释，也不是由控制细胞周期的突变引起，且不受恶性肿瘤对充足血液供应的依赖性支配，也不由程序性细胞死亡失败引发。但他认为有强有力的证据表明癌症是分化疾病。
特别是他发现B.M. Mecher及其同事在黑腹果蝇的研究也支持他的这一论点。在果蝇中，已经鉴定出一系列基因（约40个），它们突变时会在各种组织中产生组织特异性肿瘤。这些基因的纯合隐性突变打破了成熟的原始细胞类型的分化并导致不受控制的侵入性细胞生长，从而导致突变动物过早死亡。在这方面，致死（2）巨型幼虫［l（2）gl］基因是最好的研究对象。纯合的［l（2）gl］突变导致大脑和成虫盘中恶性肿瘤的发展。其他基因座的突变会引起良性肿瘤。
Harris强调，肿瘤发生在特定的时间和空间范围内，突变阻滞了正常分化过程中的关键步骤。他强调果蝇实验处理的是可控数量的特定基因，它们在不同组织中具有活性，并且在哺乳动物细胞中尚未达到可比较的精确度。
产生肿瘤的突变是功能缺失突变，而缺失的功能是组织正常分化程序的重要组成部分。通过P元件介导的转化将来自正常［l（2）gl］基因座的克隆DNA引入［l（2）gl］突变体动物会恢复发育。
在杂交的哺乳动物细胞上也获得了关于肿瘤与分化之间动态特征关系的数据。通过将一系列不同恶性肿瘤细胞与正常二倍体成纤维细胞或二倍体角质细胞融合形成的杂合体发现，当杂合细胞保持成纤维细胞或角质细胞的分化能力时，通过体内进行性生长测量发现细胞恶性被抑制（即分别产生胶原细胞外基质或外皮蛋白）。当杂交细胞中的染色体分离，合成分化蛋白的能力丢失，恶性表型恢复时，分裂的细胞再次获得在体内逐步生长的能力。
从果蝇和哺乳动物细胞杂交获得的数据为肿瘤细胞分化能力伴随恶性表型丧失增加了补充性证据。在细胞杂交中，恶性的丧失取决于分化产物的持续存在。在果蝇中，细胞过度生长是由于突变导致分化产物缺失而引起的。
因此肿瘤与分化之间的关系是动态的。组织特异性功能与其相应的分化基因/分化产物相关，功能丧失（例如由于突变）与肿瘤发生相关。功能性反馈回路的缺失或中断可能是发生肿瘤的原因。另一方面，功能性反馈的作用在肿瘤发生分化时是决定性的，并且可用于来自肿瘤的新型细胞、组织和器官的进化起源。
目录
1 进化生物学与健康科学的现代融合 1
2 进化与病理 4
2.1 病原微生物和病理转变可能具有适应性和 /或进化方面的重要性 4
2.2 突变的进化与病理悖论 6
3 肿瘤广泛发生在多细胞生物体中 7
3.1 多细胞生物不同群体中肿瘤发生的比较肿瘤学数据 7
3.2 细胞癌基因和抑癌基因的古老起源与保守性 11
3.3 肿瘤的广泛存在表明它们可能具有进化意义 13
4 进化的肿瘤特征 14
4.1 激活的异常基因和基因集可能参与肿瘤新型细胞的起源 14
4.2 丢失恶性的肿瘤细胞或许导致新型细胞起源 19
4.3 肿瘤提供给生物体较多功能上不必要的细胞群，可以用于新型细胞、组织和器官的起源 22
4.4 非典型器官或组织的肿瘤最终可能进化成正常的结构 24
5 肿瘤可能参与个体发育进化 28
5.1 肿瘤和正常胚胎发育 28
5.2 肿瘤是一种分化疾病 33
5.3 在正常发育和肿瘤发展中上皮 -间质转化发生 35
5.4 肿瘤、进化 -发育及个体发育进化最后阶段的后加演化 36
5.5 最近进化的器官——人类大脑，重现许多肿瘤相似的特征 38
5.6 真兽亚纲动物胎盘是进化的创新并重现了多种肿瘤特征 45
6 肿瘤或许在进化中发挥作用 46
6.1 遗传性肿瘤 46
6.2 胎儿、新生儿和婴儿肿瘤 47
6.3 良性肿瘤、原位癌和假性疾病 48
6.4 早期和中期阶段进展性肿瘤 50
6.5 自然消退的肿瘤 51
6.6 稳定的肿瘤细胞群 53
7 肿瘤在进化中已发挥作用 54
7.1 豆类固氮根瘤 54
7.2 剑尾鱼的黑色素瘤细胞和巨黑色素细胞 55
7.3 金鱼的头冠——一个人工选择的良性肿瘤 56
7.4 田鼠胃中的恶性乳头状瘤和共生绒毛 56
7.5 真兽亚纲的胎盘——可调控的肿瘤 57
7.6 “进化与病理悖论”可能也适用于肿瘤 58
8 新基因起源的一般原理与分子机制 60
8.1 基因倍增 60
8.2 外显子混编 63
8.3 新基因从头起源 64
8.4 转座子在基因起源中的作用 66
8.5 多基因家族的起源 67
8.6 非编码RNA基因的起源 68
8.7 新基因的起源是普遍且不间断的过程 69
9 多细胞生物体中进化的新基因起源和新功能与结构复杂性的进化 70
9.1 新基因全新的和改变的功能 70
9.2 多细胞生物体中的新基因和进化创新的出现与形态新颖的发生 80
10 肿瘤新功能化介导新型细胞、组织与器官的起源 88
10.1 肿瘤新功能化介导进化的假说 88
10.2 基因竞争与肿瘤可能的进化作用 88
10.3 细胞癌基因可能的进化作用 91
10.4 调控新功能、新基因表达与新型细胞增殖的反馈回路的起源 91
10.5 新型细胞如何遗传给后代 96
10.6 荷瘤生物体是一种进化过渡模式 97
10.7 “偶然冻结”理论可应用于新型细胞、组织与器官的起源 98
10.8 肿瘤提供新进化基因的表达，也促进了新生物体基因功能的
起源 98
10.9 肿瘤与后生动物的早期进化 99
10.10 进化过程中需要连续供应额外细胞群 102
10.11 生物体复杂性的非适应性起源 103
10.12 肿瘤与复杂性谁在前 103
10.13 肿瘤是搜索新型分子组合与创新的引擎 104
11 肿瘤新功能化介导进化假说非凡预测的实验验证105
11.1 进化上年轻的和新的基因在肿瘤中表达 105
11.2 人工选择的肿瘤 121
12 支持肿瘤正向进化作用与肿瘤新功能化介导进化假说的其他证据128
12.1 灵长类谱系中多种肿瘤相关基因的正向选择 128
12.2 在肿瘤中表达的进化新基因 129
12.3 多种进化新基因在类似肿瘤的器官——胎盘中的表达 130
12.4 抗癌选择进化可能与发育和进化限制有关 130
13 概述131
14 结论143
参考文献144
科学出版社赛医学（sci_med）
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