有血小板减少症或者出血性疾病者（血液系统疾病所致的血小板减少症患者院内管理）

有血小板减少症或者出血性疾病者（血液系统疾病所致的血小板减少症患者院内管理）需排除其他继发性血小板减少疾病包括：自身免疫性疾病、甲状腺疾病、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、各种恶性血液病、肿瘤浸润、慢性肝病、脾功能亢进、普通变异型免疫缺陷病、感染以及疫苗接种等所致继发性血小板减少、血小板消耗性减少、药物所致血小板减少、同种免疫性血小板减少、妊娠期血小板减少、先天性血小板减少和假性血小板减少。患者入院后需进行相关检查以明确诊断，根据成人原发免疫性血小板减少症诊断和治疗中国指南（2020年版）可以分为一般检查和特殊检查。一般检查有（1）血常规：要求至少连续2次血常规提示血小板计数减少。（2）血涂片检查：要求外周血涂片镜检血细胞形态无明显异常；（3）骨髓检查：ITP患者的骨髓细胞形态常以巨核细胞增多或正常为特点，伴成熟障碍。诊断ITP的特殊检查有：（1）血小板糖蛋白特异性自身抗体：对抗体介导的免疫性血小板减少症有较高的特异性，可鉴别免疫性与非免疫

作者：刘加军，中山大学附属第三医院血液科

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免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性由免疫介导的血小板减少性疾病，定义为外周血小板低于100x10⁹/L，并排除其他引起血小板减少的诱因或基础疾病。其发病机制为血小板自身抗原免疫失耐受，导致体液和细胞免疫异常活化，共同介导血小板破坏过多及巨核细胞产生血小板不足。ITP是一种常见的出血性疾病，也是血液科最常见的出血性疾病，成人ITP发病率约为2~10/10万，约占出血性疾病总数的30%。60岁以上老年人是高发群体，育龄期女性的发病率略高于同年龄组男性。

ITP的评估与流程

ITP的诊断是排他性诊断，通过病史、体格检查、血细胞计数、外周血涂片镜检等除外其他继发因素所致血小板减少后方可确立ITP。

从病史来看，ITP通常起病隐匿，病程持续或反复，很少自发缓解，详细的病史询问有助于排查引起血小板降低的原因，特别注意排除其他引起血小板减少的继发性因素，如感染、出血、血栓、肝功能异常、药物、手术等。

从临床表现来看，疲劳是最常见的临床表现，超过一半的患者存在疲劳的症状，有时合并注意力不集中和记忆力减退。出血是ITP最主要的临床表现，轻至无症状血小板减少或皮肤黏膜出血，重至严重内脏出血，甚至致命的颅内出血，一般出血症状与血小板数量相关，当血小板＞50x10⁹/L时，很少出现出血；当血小板在30x10⁹/L~50x10⁹/L之间时，少数患者会有皮肤紫癜、瘀点、瘀斑；当血小板在10x10⁹/L~30x10⁹/L之间时，患者可因较小外伤出现出血难止；当血小板＜10x10⁹/L时有自发的、严重的甚至危及生命的出血风险（表1）。此外，高龄、高血压、使用抗血小板抗凝药物、凝血障碍、外伤或手术史、血小板功能缺陷、重体力活动、既往出血史等也会增加患者发生出血的风险。也有超过30%的患者无任何临床表现，通过体检发现血小板减少。

从体格检查来看，患者根据病情常有不同程度的出血表现，如瘀斑、瘀点、血肿等，根据出血部位的不同，体格检查阳性体征不同。另外，应特别注意ITP患者脾脏一般不大。

患者入院后需进行相关检查以明确诊断，根据成人原发免疫性血小板减少症诊断和治疗中国指南（2020年版）可以分为一般检查和特殊检查。一般检查有（1）血常规：要求至少连续2次血常规提示血小板计数减少。（2）血涂片检查：要求外周血涂片镜检血细胞形态无明显异常；（3）骨髓检查：ITP患者的骨髓细胞形态常以巨核细胞增多或正常为特点，伴成熟障碍。诊断ITP的特殊检查有：（1）血小板糖蛋白特异性自身抗体：对抗体介导的免疫性血小板减少症有较高的特异性，可鉴别免疫性与非免疫性血小板减少；（2）血清血小板生成素（TPO）水平测定：有助于ITP和骨髓衰竭性疾病（TPO水平升高）的鉴别。见表2。

需排除其他继发性血小板减少疾病包括：自身免疫性疾病、甲状腺疾病、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、各种恶性血液病、肿瘤浸润、慢性肝病、脾功能亢进、普通变异型免疫缺陷病、感染以及疫苗接种等所致继发性血小板减少、血小板消耗性减少、药物所致血小板减少、同种免疫性血小板减少、妊娠期血小板减少、先天性血小板减少和假性血小板减少。

诊断明确后应对疾病进行分期分级，ITP一般按病程长短可分为三期：（1）新诊断的ITP即确诊3个月内的患者；（2）持续性ITP：确诊后3~12个月血小板持续减少的患者，包括未自发缓解或是停止治疗后不能维持完全缓解；（3）慢性ITP：血小板持续减少超过12个月的患者。另外根据血小板数目可以评估患者的疾病轻重，重症血小板定义为血小板数目＜10x10⁹/L，或出血评分≥5分。定义难治性ITP为对一线治疗药物、二线治疗中的促血小板生成药物及利妥昔单抗治疗均无效，或脾切除无效/术后复发，进行诊断再评估仍确诊为ITP的患者。

ITP的治疗

ITP治疗强调遵循个体化原则，鼓励患者参与治疗决策。ITP的治疗目标是在治疗措施不良反应最小化的基础上提升血小板计数至安全水平，减少出血事件，而非要求血小板计数正常，此外还需兼顾优化患者健康相关生活质量。ITP的治疗时机：当血小板≥30x10⁹/L、无出血表现且不存在增加出血风险的因素，可随访观察；若患者有活动性出血症状（出血症状评分≥2分），不论血小板减少程度，都应开始治疗；若患者年龄＞60岁、有其他合并症及接受抗凝治疗的患者，要求维持更高水平的血小板计数。

一线治疗

糖皮质激素目前仍是新诊断ITP患者的标准初始治疗药物，且与常规剂量泼尼松(PDN)方案相比，大剂量地塞米松(HD-DXM)起效快，安全性高，可作为一线治疗首选。（1）大剂量地塞米松（HD-DXM）40mg/d×4d，口服或静脉给药，无效或复发患者可重复1个周期。（2）泼尼松1mg·kg^-1·d^-1（最大剂量80mg/d，分次或顿服），起效后尽快减量，6~8周内停用，减停后不能维持疗效则考虑二线治疗，维持治疗泼尼松的安全剂量不宜超过5mg/d。2周内泼尼松治疗无效则应尽快减停。HD-DXM治疗7d内反应率明显高于泼尼松，但持续反应率、严重出血改善无明显差异（Ib级证据）。（3）IVIg：主要用于紧急治疗、糖皮质激素不耐受或有禁忌症的患者、妊娠或分娩前。推荐剂量为400mg·kg^-1·d^-1×5d或1g·kg^-1·d^-1×1~2d。有条件者可行血小板糖蛋白特异性自身抗体检测，对于IgA缺乏和肾功能不全的患者应慎用。

二线治疗

对于一线治疗失败，或激素依赖的患者，需考虑如下治疗：

（1）促血小板生存药物：包括rhTPO、血小板生成素受体激动剂类药物（TPO-RA），如艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、罗米司汀等。这类药物通过与TPO受体结合，促进巨核细胞分化、发育以及血小板生成，特点是起效快、效率高，约１～２周起效，二线治疗效果可达80%，且疗效不受是否切脾影响。TPO-RA持续应用时，疗效可维持６～８年，停药后多不能维持疗效，需要个体化维持治疗。若TPO-RA疗效不佳或应用过程中疗效丧失时，可联合小剂量泼尼松（5~15mg）或换用其他二线治疗。①rhTPO用法为300U/（kg·d），连续给药14d，皮下注射。２周无效者应停药，有效者应进行个体化维持治疗。②艾曲泊帕用法为起始剂量25mg/d空腹顿服，２周无效者加量25mg/d，最大剂量75mg/d，应用最大剂量２～４周无效者应停药（A级推荐，Ia级证据），有效者应进行个体化维持治疗。③阿伐曲泊帕（avatrombopag）是第二代血小板生成素（TPO）受体激动剂，美国食品和药物管理局（FDA）批准其用于择期行侵入性检查或手术的成人慢性肝病（CLD）相关血小板减少症和ITP，可安全、有效地增加血小板计数，且耐受性良好。有研究显示阿伐曲泊帕在提升血小板计数同时，未降低血小板活化阈值，此外，有部分研究的药效学实验提示，阿伐曲泊帕药理功效可能比艾曲泊帕更强，艾曲泊帕与高脂饮食或普通膳食同时服用时，吸收显著降低，但阿伐曲泊帕在进食状态下服用，吸收并未显著减少。安全性方面，在ITP患者中进行的Ⅱ/Ⅲ期临床研究结果显示，阿伐曲泊帕不良反应的发生率与其他TPO受体激动剂相当，其中最常见（≥10%）的AE是疲劳、头痛、挫伤和鼻出血。阿伐曲泊帕的用法为当血小板计数＜40×10⁹/L时，推荐剂量60mg×5d，当血小板计数在40~50×10⁹/L时，推荐使用剂量为40mg×5d，用药时应当每日顿服，与餐同服。对于1种促血小板生成药物无效或不耐受患者，更换其他促血小板生成药物或采用续贯疗法可能使患者获益（III级证据）。

（2）利妥昔单抗：抗CD20单抗治疗ITP的总有效率为50％左右，1年反应率38％，5年反应率21％（IIa类证据，B级推荐）用法推荐375mg/m²静脉滴注，每周１次×４周，或100mg静脉滴注，每周１次×４周，首次用药后４～８周起效。应注意治疗前需检测HBV，活动性乙肝患者禁用。

（3）脾切除术：切脾主要针对糖皮质激素正规治疗无效、激素依赖或有使用糖皮质激素禁忌的患者。治疗有效率70％以上，持续缓解率可达45％～60％。但目前切脾在ITP治疗中的地位受到新药的冲击。因为部分患者可有自发缓解或疾病稳定的可能性，所以脾切除应延长至ITP诊断至少１年以后进行（C级推荐）。术前需对患者再次明确ITP诊断，建议行单克隆抗体俘获血小板抗原技术（MAIPA）和TPO水平检测，有条件者建议进行嗜血流感杆菌、脑膜炎双球菌、肺炎链球菌的疫苗注射；术中检查有无副脾，若发现则应一并切除；术后监测血小板，警惕血小板升高过快过高引发的血栓风险，对血栓风险评估为中高危的患者可予预防性抗血栓治疗（C级推荐）。

（4）联合用药方案：对糖皮质激素治疗无效或复发患者中可予rhTPO联合利妥昔单抗治疗，该方案总有效率为79.2%，中位起效时间7d，半年持续反应率为67.2%（A级推荐，Ib级证据）。用药方法为：rhTPO 300U/（kg·d），利妥昔单抗100mg静脉滴注，每周１次×４周。

另外，具体二线方案的选择并无优先顺序，应遵循个体化原则，尊重患者的意愿。

三线治疗

对于一线和二线治疗失败的患者，可选择一些前瞻性多中心临床试验，包括：（1）全反式维甲酸（ATRA）联合达那唑，ATRA 20mg/d联合达那唑400mg/d（分两次口服），持续用药16周，该方案对糖皮质激素无效或复发患者的1年持续有效率约为62％，中位起效时间为５周，患者耐受性良好（B级推荐，Ib级证据）。（2）地西他滨：3.5mg·m^-2·d^-1×3d静脉滴注，间隔3周再次给药，共3~6周期，若3个周期无效则停用，该方案总有效率50%，6个月持续反应率约40%，不良反应轻微（B级推荐，III级证据）。

此外，达那唑、环孢素Ａ、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、长春碱类等也是可供选择的治疗方案，但目前尚缺乏充足的循证医学证据，应根据医师经验及患者状况进行个体化选择。诊治流程见图1。

疗效评估

（1）完全缓解（CR）：治疗后血小板≥100×10⁹/L且无出血表现。（2）有效（R）：治疗后血小板≥30×10⁹/L，比基线升高２倍及以上，且无出血表现。（3）无效（NR）：治疗后血小板＜30×10⁹/L，或升高幅度低于基线的２倍，或有出血。（4）复发：治疗有效后，血小板再次降低且＜30×10⁹/L，或低于基线的２倍，或再发出血。在定义CR和R时，需至少检测２次血小板计数，２次间隔≥７ｄ；在定义复发时也需至少检测２次血小板计数，２次间隔≥１ｄ。

特殊情况处理

特殊情况下，需维持的血小板水平

（1）口腔科操作，如龈上洁治术、深度清洁，需血小板水平≥20×10⁹/L~30×10⁹/L；（2）拔牙或补牙时，需血小板水平≥30×10⁹/L~50×10⁹/L；（3）小手术时，需血小板水平≥50×10⁹/L；（4）大手术时，需血小板水平≥80×10⁹/L；（5）神经外科大手术时，需血小板水平≥100×10⁹/L；（6）抗血小板或抗凝单药治疗时，需血小板水平≥30×10⁹/L~50×10⁹/L；（7）抗血小板联合抗凝治疗时，需血小板水平≥50×10⁹/L~70×10⁹/L；（8）自然分娩时，需血小板水平≥50×10⁹/L；（9）剖腹产时，需血小板水平≥80×10⁹/L。

糖皮质激素治疗注意事项

使用糖皮质激素治疗ITP过程中应监测血压、血糖，注意预防感染及消化道溃疡。糖皮质激素依赖是指需要5mg/d以上的泼尼松或频繁间断使用糖皮质激素维持PLT≥30×10⁹/L或避免出血。长期应用糖皮质激素可发生高血压、高血糖、急性胃粘膜病变等不良反应、骨质疏松、股骨头坏死等，此外糖皮质激素对精神健康也有影响，因此使用时应定期评估患者的HRQoL（抑郁、疲劳、精神状态等）。应用HD-DXM的同时建议予抗病毒药物、预防疱疹病毒、乙型肝炎病毒再激活（C级推荐，IV级证据）。HBV-DNA复制水平高的患者慎用糖皮质激素。

ITP的紧急治疗

ITP患者存在危及生命出血或需要急诊手术等需要快速提升血小板数量至安全水平的情况时，予以紧急治疗。可供选择的方案如下：静脉注射用人免疫球蛋白IVIg 1g/（kg·d）×1~2ｄ（C级推荐）、静脉注射大剂量糖皮质激素甲泼尼龙：1g/d×3d或重组人血小板生成素（rhTPO：300U／kg／d，皮下注射）。以上方案可单药或联合治疗，同时输注血小板（III/IV级证据）。如上述方案疗效不佳，也可尽早加用TPO受体激动剂或利妥昔单抗，其他紧急治疗措施包括长春碱类药物、急诊脾切除等，但应用较少。同时需加强支持、辅助治疗，如控制高血压、控制月经过多、加用抗纤溶药物、停用抗血小板及抗凝药物等。