基因疗法和细胞免疫疗法（细胞与基因疗法总集）
基因疗法和细胞免疫疗法（细胞与基因疗法总集）为了使得投资者能够更好地看懂这项业务，更好地看懂创新药研发最新进展。我继续为大家打牢基石，给大家讲讲我对于非常重要的两个概念-靶点与载体的理解。基础概念篇：靶点与载体等1.短期价格波动几乎不可预测。但巨大利益驱使下市场上会充斥神预测。2.再好的生意，如果基本条件发生大的变化，也有失败的风险。3.估值过高的好公司，随着流动性收紧，如果利润增长没有达到预期，也有可能长期回调。
本文是医疗研究员所有有关细胞与基因疗法研究的总集，所有内容均在之前的文章中发布，整理有失规范，有些杂乱，还请见谅。
在正式开始之前，先做一下风险提示：
本文所有内容均是产业研究和公司研究的案例，不构成任何投资建议，不构成任何投资推荐。
另外还有三点值得注意：
1.短期价格波动几乎不可预测。但巨大利益驱使下市场上会充斥神预测。
2.再好的生意，如果基本条件发生大的变化，也有失败的风险。
3.估值过高的好公司，随着流动性收紧，如果利润增长没有达到预期，也有可能长期回调。
基础概念篇：靶点与载体等
为了使得投资者能够更好地看懂这项业务，更好地看懂创新药研发最新进展。我继续为大家打牢基石，给大家讲讲我对于非常重要的两个概念-靶点与载体的理解。
人类在对抗癌症的道路上，已经了历经了不少坎坷。从最开始的完全无能为力，到化疗、放疗、手术切除，再到靶向药物，再到如今的细胞与基因疗法。
由于恶性肿瘤的阶段性和复杂性，目前我们传统治疗方式和新治疗方式兼用，以求达到好的治疗效果。
用药物进行治疗的路线里，又从大范围杀伤快速分裂细胞，无论正常细胞还是恶性细胞的化疗升级到了更加精准，负作用更小的靶向药。最近这些年，靶向药发展迅速，造福了很多肿瘤患者。
靶向药开发的必要前提在于找到合适的靶点，我们经常可以在医药评论中看到有关靶点的讨论。并且，我们经常会按靶点将药物分类，也可以观察某一靶点有多少家头部制药企业pharma进行了布局，开发赛道拥挤不拥挤。
而细胞疗法同样的要选择靶点。诺华2017年开发的全球第一个获批的CAR-T疗法的药物kymriah以及吉利德科学旗下的kite制药开发的随后获批的Yescarta、Tecartus都是靶向了CD19这一靶点。
所以，弄清楚靶点的概念是十分重要的。
英文医药文献中，一般靶点就用target表述。从字面意思来看，就是攻击的目标。在医学界，自然而然地我们能推测，靶点是我们研发的药物对疾病进行攻击的位点。亦或是让我们能帮助我们找到疾病发源的异常基因和细胞的位点，亦或是通过改变它能够减缓疾病进程的位点，亦或是使它被阉割的功能使其恢复作战能力的位点。
学术上药物靶点的定义为：体内具有药效功能并能被药物作用的生物大分子，包括细胞膜上的受体、细胞内的酶、细胞膜上的离子通道、细胞的遗传物质核酸、免疫系统、转运体等生物大分子。受体、酶、离子通道的化学本质是蛋白质。
网上有篇华医资本的经典文章，做了一个分类，我认为有值得分享的价值。
他将靶点分为靶向：肿瘤形成、肿瘤微环境、免疫（T细胞免疫检查点、肿瘤细胞免疫检查点、免疫环境调控）、肿瘤特异性标志物、肿瘤干细胞这五类。分别列举了一些较为热门的靶点。
（1）靶向肿瘤形成机制：即针对那些靶点的异常会产生连环反应的位点，如EGFR（表皮生长因子受体）、ALK、CDK家族等。
（2）靶向肿瘤微环境：这个微环境主要有为肿瘤生长提供能源、为肿瘤转移提供路径的血管，靶点有VEGF、Ang1/2、ADORA2A、HGF、FGF等；还有为肿瘤形成一个物理屏障的成纤维细胞等基质细胞，它会阻挡CAR-T药物的攻击，这类靶点有IL1、EGF、IGF、FGF-2、Wnt1等。
（3）靶向免疫：有T细胞免疫检查点，这类靶点有火热的PD-1 还有OX40、4-1BB、ID0、GITR、CD27、CTLA4等等；有肿瘤组织免疫检查点，靶点有PD-L1、CD47、TIG27、CD73、CD33等。有靶向免疫环境调控的，巨噬细胞、APC、NK等，靶点有CD40、CSFIR、TLR家族及其受体、TNF家族、CD25、NKGID等。
（4）靶向肿瘤特异性标志物，这类靶点是CAR-T疗法常用的靶点，CAR-T疗法需选择一个高效的，特异性强的标志物。又分为血液瘤的靶点：CD19(正是第一款获批CAR-T疗法的靶点）、BCMA、CD22、CD38等；实体瘤的靶点：PSCA/PSMA/PSA、GD2、WTI等等。
载体，顾名思义，主要起承接转运的作用。在基因编辑疗法的应用中，如何找到一个很好的完成在人体内完成承接转运这一功能的好载体是非常重要的。
基因疗法中的一些载体除了承接转运这一基本的载体功能外，还要承担复制基因、扩增和表达的任务。
载体可分为病毒载体和非病毒载体（质粒）。
病毒载体又可分为慢病毒载体(LV)、腺病毒载体(AdV)、腺相关病毒载体（AAV）、逆转录病毒载体(RV)。
四种常用的病毒载体系统各有优缺点。逆转录病毒载体有很大的包装能力，但与其他载体不同的是，它们只能侵染分裂的细胞。慢病毒载体整合到基因组中，可能导致细胞分化。腺病毒载体能非常有效地转导感兴趣的基因，但表达是短暂的，并伴随着大量的免疫反应。AAV载体提供了持久的基因表达，但其包装容量限制在4.5 kb左右。（资源来源：微旋基因）
有研究员认为，细胞和基因疗法的核心在于质粒和病毒载体的开发与大规模生产。我个人认为，载体的选择和优化是CGT商业化落地的关键。
细胞与基因疗法与其发展历史篇
细胞和基因疗法(CGT)：Cellular and Gene Therapy，即细胞疗法和基因疗法。
一、细胞疗法
细胞疗法是先找到某些具有特定功能的细胞，再用生物工程方法获取到，然后经过改造，体外扩增，等特殊培养处理后，让这些细胞具备增强免疫，杀死病原体和肿瘤细胞，促进组织器官再生和机体康复等治疗功效，再将其输回人体，以治疗或缓解疾病。
简单来讲，我的理解，主要是：发现细胞-提取-处理并使其具备各功能-输回人体-以治疗或缓解疾病。
主要包括：干细胞治疗及免疫细胞治疗。
干细胞，目前大多数生物学家和医学家认为干细胞是来自于胚胎、胎儿或成人体内具有在一定条件下无限制自我更新与增殖分化能力的一类细胞，能够产生表现型与基因型和自己完全相同的子细胞，也能产生组成机体组织、器官的已特化的细胞，同时还能分化为祖细胞。
干细胞治疗是把健康的干细胞移植到患者体内，来达到修复，或者是替换受损的组织或者是细胞，从而达到治疗的目的。
干细胞按照不同的分类标准可以分为不同的种类，下次有机会再做介绍。目前干细胞治疗的局限在于成本太高。
免疫细胞：immune cell，从功能上来讲，是能够找到并杀死、清除衰老细胞和异常细胞的一类细胞的统称，包括先天性淋巴细胞、各种吞噬细胞等和能识别抗原、产生特异性免疫应答的淋巴细胞等。
如T细胞、B细胞、K细胞、NK细胞、巨噬细胞等等。
免疫细胞疗法：简答来说，是分离免疫活性细胞，改造、体外扩增再回输体内，治愈疾病。
包括TIL、TCR、CAR-T等。
今天我重点讲一下CAR-T疗法。
CAR-T疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy) 是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法的简称。
T细胞即T淋巴细胞，是人体白细胞的一种，来源于骨髓造血干细胞。它是人体内的“作战部队”之一。
CAR即嵌合抗原受体，它相当于一种定位导航装置，帮助T细胞找到癌细胞。
下面简单的把我认为比较重要的发展历程梳理如下：
2011年发现树突状细胞和在后天免疫中的作用。
2013年生物免疫治疗被科学杂志评为当年10大科技突破之首。
2017年，诺华的Kymriah获批，是全球第一个获批的CAR-T疗法。用于治疗难治或出现二次及以上复发的25岁以下的B细胞急性淋巴细胞白血病患者。
Kite制药(吉利德科学收购）Yescarta随后获批，它是用于治疗双重或多重全身治疗系统之后的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤。
2021年6月22日，中国国家药监局公示，首个CAR-T疗法获批。花落复星凯特的益基利仑赛注射液。用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。
CAR-T疗法，主要需要应对两大不良反应：CRS（细胞因子释放综合征）和神经毒性。在给药之后的不良反应处理也是成功的重要决定因素之一。
二、基因治疗
简单来讲，是通过纠正或补偿异常基因缺陷来治疗疾病。基因治疗发展历程较为复杂，经历了多个阶段。
图片来源：和元生物招股说明书申报稿
今天重点说一下近些年的重大突破。即CRISPR/Cas9。
通过利用CRISPR/Cas9这种新一代基因编辑技术：人类首次通过编辑基因组达到治愈疾病的目的。
CRISPR:clustered regularly interspaced short palindromic repeats 即成簇的规律的间隔的短回文重复。最早由西班牙研究员弗朗西斯莫希卡在西班牙圣波拉盐沼的原核生物中发现并命名，其广泛存在于古细菌中，是细菌抵抗病毒的一种防御机制。
机制可以简单表述为，细菌遭到病毒入侵后，可以把病毒基因的一小段存在自己的DNA里，存储的地方即CRISPR，如果再遇到这种病毒，细菌可以识别病毒，并切断病毒DNA让它失效。
Cas9则是一种特殊编程的酶，它的功能是发现、切取并取代DNA的特定部分。
CRISPR-Cas9基因编辑技术就是通过人工设计的sgRNA来识别目的基因组序列，并引导Cas9蛋白酶进行有效切割DNA双链，形成双链断裂，损伤后修复会造成基因敲除或敲入等，最终达到对基因组DNA进行修饰的目的。
这种基因编辑方式操作简便、可拓展性强。是一把“锋利”的基因剪刀手。
其危险性在于可能引入基因变异，导致细胞癌病等不良后果，这需要探索抗CRISPR蛋白来抑制。
2021年6月，诺奖获得者创立的基因编辑公司Intellia与再生元公司公布了CRISPR疗法NTLA-2001 1期临床的结果。6名患者参与了临床试验，目的是治疗全球大约有5万名患者的转甲状腺素蛋白（TTR）淀粉性变性，3名使用0.1mg TTR水平平均下降52%，3名使用0.3mg TTR水平平均下降87%，效果非常好，且目前没有观察到不良反应。
预计2021年9月份，MIT年轻的终身教授张锋创立的Editas Medicine 的AGN-151587，治疗先天性黑蒙症，将会公布数据。
CDMO企业篇-十八问
一、CGT CDMO重要公司简介：
Catalent 公司(康泰伦特）：
拥有全球细胞和基因治疗技术网络。全球拥有37000平方米CDMO生产面积。
Lonza Pharma & Biotech（龙沙）：
最早实现2000L腺相关病毒商业化生产能力，目前市占率最高。
药明康德：
2017年成立美国高端治疗事业部，专注于CGT。
2019年无锡CGT生产基地投入运营。
2021年3月2日药明康德完成对提供生物制造解决方案的OXGENE公司的收购。
目前CGT CDMO超过33000平方米。
康龙化成：
2020年11月完成对提供非临床体外和体内实验室分析、生物学测试和动物测试服务的Absorption Systems LLC 及其子公司的收购。
2021年2月收购艾伯维公司旗下的Allergan Biologics Limited，建立细胞和基因产品的CDMO服务。
博腾生物：
2018年12月成立，搭建了质粒、病毒载体及细胞治疗产品一体的服务平台，可提供端到端的基因与细胞治疗CDMO服务。二期项目总面积16000平方米，重点加强基因治疗业务AAV工艺开发及GMP生产能力的建设。博腾生物的A轮融资，投资方的阵容十分强大，包括了国投招商、高瓴创投等。
和元生物：
新兴的CDMO企业，4500平方米基因载体研发生产综合平台；10000平方米基因载体GMP生产平台。
二、行业与行业内公司可能存在的风险是什么？
1.发展十分迅速，监管滞后，容易出大的恶性事件导致行业监管趋于过紧；
2.这一领域科技进步飞快，技术路径众多，CRO及CDMO公司如果客户整体不够给力，很有可能导致后续收入的预期落空。
3.所需关键设备和关键试剂耗材目前主要由欧美等发达国家供应，核心环节的国产化率较低。
4.客户集中度较高，未来业绩很大程度受主要客户未来研发进展影响。
三、基因疗法CRO为什么被需要？
CRO（Contract Research Organization，即合同研究组织）指为制药企业、科研院校等主体从事新药研发或先导基础研究提供外包服务。
基因治疗产品研发和生产周期长、成本高，其中，药物发现和临床前阶段的研发投入约为 9-11 亿美元，临床阶段的研发投入约为 8-12 亿美元。此外，与传统制药相比，基因治疗药物研发：
1、除肿瘤适应症以外，大量药物研发管线系针对血友病、地中海贫血、部分眼科疾病等罕见遗传病，其药理、药效实验的疾病模型构建难度普遍高于传统制药；
2、基因治疗药物的药代动力学、药效评价、安全评价体系较新，行业成熟经验远少于传统药物。
因此，专业化 CRO 服务将成为基因药物研发的刚性需求。
目前，基因治疗药物研发总体处于临床 I&II 期或之前阶段，因此基因治疗CRO 服务阶段侧重覆盖临床前及更早期研究，服务客体主要为基因治疗新药研发及基因治疗先导研究。
四、CGT CDMO为什么被需要？
相比小分子和大分子制药，基因治疗由于复杂的技术机制、高门槛的工艺开发和大规模生产、严苛的法规监管要求、有限的产业化经验、差异化的适应症药物用量，更加依赖于 CRO/CDMO 服务；
新药企业若自建生产线，将面临产能利用率低、设备灵活性不足等问题，且工艺的转移、验证将带来较高成本，故客观上大幅提升了 CDMO 业务的稳定性和持续性。
据 J.P.Morgan 统计，基因治疗外包渗透率超过 65%，远超传统生物制剂的 35%。
（来自和元生物招股说明书）
五、政策支不支持？
基因治疗研发和生产外包服务行业属于国家发改委颁布的《产业结构调整指导目录（2019 年本）》中规定的鼓励类产业。
《中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划和 2035 年远景目标纲要》指出：要加强基因组学研究应用、生物药等技术创新。
《上海市人民政府办公厅关于促进本市生物医药产业高质量发展的若干意见》提出：支持基因治疗、细胞治疗等高端生物制品；鼓励通过合同生产组织（CMO）或合同研发生产组织（CDMO）方式，委托开展研发生产活动。
细分领域政策文件：《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》；《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》、《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（试行）》、《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》、《基因修饰细胞治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）（征求意见稿）》等等。
六、CGT CDMO未来市场前景如何？
我觉得下面几张图，不言自明，图片均来自和元生物招股说明书申报稿。
七、进入壁垒高不高？
在巨大的市场增长前景下，以下壁垒我个人认为都不是绝对的。
客户粘性壁垒：换CDMO公司非常麻烦。
技术壁垒：尤其是载体开发技术、GMP工厂建设，工艺开发技术等。
人才壁垒：生物医药研究人才、高端工艺人才储备等等。
八、主要有哪些公司在做？
九、和元生物的主营业务和其他业务占比？
占比最大的业务IND-CMC服务（IND：Investigational New Drug Application 即新药临床研究申请；CMC:Chemistry Manufacture and Control即化学成分生产和控制，主要指药物研发过程中生产工艺、杂质研究、质量研究、稳定性研究等药学研究工作）
提供可用于中、美、欧、澳等地区新药 IND 临床试验申请的临床前药学研究服务。
在完成实验室规模工艺开发及检测方法开发的基础上，于 GMP 车间开展工艺放大测试、完成 3-4 批次的 IND 申报样品生产及质控放行，并为客户提供 IND 申报所需的全套药学材料及样品。
十、工艺流程是什么样的？
三大工艺流程（CAR-T）示意图：
十一、和元生物竞争优势是什么？
1.一站式平台基因治疗CRO/CDMO平台
2.拥有近 1 000 平方米的基因治疗产品中试平台，近 7 000 平方米的基因治疗产品 GMP 生产平台，包括质粒生产线 1 条、病毒载体生产线 3 条、CAR-T细胞生产线 2 条、建库生产线 3 条、灌装线 1 条，GMP 产能规模已达国外同类企业水平。
正在上海临港建设近 80 000 平方米的精准医疗产业基地，设计 GMP 生产线 33 条，反应器规模最大可达 2 000L。
3.已具备显著的战略先发优势和全面的 CRO/CDMO 服务能力，积聚了包括深圳亦诺微、上海复诺健、康华生物等知名基因治疗新药企业，以及中国科学院、复旦大学、浙江大学、中山大学等知名院校在内的一批优质客户。
4.具备覆盖主流基因治疗产品的技术工艺和 GMP 生产经验：
腺相关病毒领域，发行人拥有 rAAV2/2、rAAV2/5、rAAV2/8、rAAV2/9 等多种血清型腺相关病毒的技术工艺和 GMP 生产经验；
溶瘤病毒领域，发行人拥有多种溶瘤腺病毒，包括溶瘤疱疹病毒、溶瘤痘病毒、溶瘤新城疫病毒的技术工艺和 GMP生产经验；
细胞治疗领域，发行人可提供质粒、慢病毒的工艺开发及 GMP 生产服务，以及 T 细胞分离、感染、扩增等 CAR-T 全流程服务。
十二、供应商集中度和客户集中度怎么样？
供应商集中度比较高，且关键试剂、耗材、器材依赖国外供应。
客户集中度较高，未来业绩很大程度受主要客户未来研发进展影响。
十三、目前的成绩单怎么样？
主要看营收，2020年较2018年翻了3倍多。
十四、回顾行业与行业内公司可能存在的风险是什么？
1.发展十分迅速，监管滞后，容易出大的恶性事件导致行业监管趋于过紧；
2.这一领域科技进步飞快，技术路径众多，CRO及CDMO公司如果客户整体不够给力，很有可能导致后续收入的预期落空。
3.所需关键设备和关键试剂耗材目前主要由欧美等发达国家供应，核心环节的国产化率较低。
4.
客户集中度较高，未来业绩很大程度受主要客户未来研发进展影响。
参考资料：和元生物招股说明书（申报稿）
十五、之前讲到了和元生物的客户，且近年业绩对核心客户依存度较高。请对深圳亦诺微、上海复诺健、康华生物做介绍？
深圳亦诺微公开披露的信息比较少，公司主要产品是溶瘤病毒产品。其领先溶瘤病毒产品MVR-T3011瘤内注射（MVR-T3011 IT）的临床II期研究于2021年5月28日和6月11日分别完成中国和美国的首例给药。
溶瘤病毒是一类天然或经过基因改造的病毒，能够相对特异性地感染并杀伤肿瘤细胞，同时不会对正常细胞造成过多不利影响。溶瘤病毒正在成为癌症免疫治疗的重要手段之一。（资料来源：深圳亦诺微公众号）
复诺健生物科技有限公司成立于2015年，致力于新一代基于肿瘤免疫疗法的溶瘤病毒的研发，并通过结合协同性免疫调控因子与探索不同给药途径，以期实现高效持久的抗肿瘤免疫。
复诺健的首个临床试验品VG161已于2021年2月顺利完成在澳洲的Ia期临床，并计划于2021年内完成Ib期临床，而VG161在中国的一期临床也在进行中。
除VG161以外，公司后续产品管线还包括基于核心病毒骨架平台的更高效安全的VG200系列，表达新型免疫调控因子组合的VG300系列，以及探索不同给药途径的创新产品管线，其中VG200系列已处于临床申报阶段，首个TTDR核心产品VG201将于2021年内提交中美临床申报。（资料来源：复诺健生物公众号）
第三大客户成都康华生物制品股份有限公司是一家上市公司，主营狂犬病疫苗-人二倍体细胞狂犬病疫苗，也有部分脑膜炎疫苗药物。康华生物去年6月份才上市，今年狂犬病疫苗产能会有非常大的提升。
因为主营产品较为单一，上市以来估值过高，犬用疫苗上市等因素影响，康华一直处于跌势。有一个值得关注的点是其A轮入股的艾博生物，与沃森生物合作的mRNA疫苗已经进入3期临床阶段。（海外5月份启动，国内7月21号进入） 该疫苗相比同类疫苗优势在于2-8摄氏度下可以保存至少6个月，常温下也能储存七日。
十六、和元生物中重点提到的悬浮培养等细胞培养技术是什么？
病毒载体的产能缺口，是细胞与基因疗法推进的一个拦路虎。AAV等病毒载体是通过转染宿主细胞进行生产的。细胞的生产主要有贴壁培养、微载体培养和悬浮培养等方式。三种工艺各有优劣，应用场景不一。
我在研究悬浮培养技术时发现，生物反应器是细胞培养的核心设备。这方面，德国企业赛多利斯的一次性生物反应器占据了市场。
与它相关的中国企业，我找到了吉凯基因、五加和基因。
吉凯基因是国内药物靶标发现的先行者，目前已经申报科创板上市。
吉凯基因与赛多利斯签署了战略合作协议并共同成立了细胞及基因治疗联合实验室。
五加和基因与赛多利斯共同搭建基因治疗病毒载体生产平台。
国产一次性生物反应器方面，可以期待一下东富龙、楚天科技、多宁生物、乐纯生物等。
十七、什么是对生产效率提升很有帮助的连续生产工艺？
连续生产是指物料连续地投入并在工艺中完成转换，同时加工后的物料被连续地从系统中移除。
连续生产工艺具有批量大、产品标准化程度高、生产周期短、不合格产品少、生产计划和控制简单、产品跟踪和追溯准确等优势。（资料来源：弗莱驿站）
虽然说连续生产优点很多，但要完全实现是十分困难的。生物药生产流程长且工艺复杂，特别是下游的分离纯化过程，不能为了连续而连续。
在国内企业中，科创板上市公司纳微科技的连续层析已经具备了优势。
十八、纳微科技这家公司怎么样？
苏州纳微科技股份有限公司（简称纳微科技）是一家专门从事高精度、高性能和高附加值微球材料研发和生产的国家高新技术企业，致力于建设世界领先的纳微米球精准制备和应用平台，是世界上能提供最多品种与规格微球产品的公司之一。
纳微科技已实现大规模出口高性能色谱填料到欧、美、日、韩等国家和地区的国际知名制药和色谱企业，成为世界色谱行业的领军企业之一。
分离纯化是单克隆抗体、融合蛋白、疫苗、胰岛素、多肽等生物药的核心生产环节，直接决定了药品的纯度和质量，也是主要生产成本所在，而色谱填料/层析介质微球是分离纯化环节的核心材料。
根据 MarketsandMarkets TM 统计，2018 年全球色谱填料行业市场规模为 19.78亿美元，预计 2019 年市场规模为 21.18 亿美元，2024 年全球市场规模将增长至29.93 亿美元，2019 年-2024 年的年均复合增长率为 7.16%。其中，2018 年中国色谱填料行业市场规模为1.12亿美元，预计2019年市场规模为1.25亿美元，2024年中国市场规模将增长至 2.13 亿美元，2019 年-2024 年的年均复合增长率为11.30%。
在生物大分子分离纯化领域，GE Healthcare、Tosoh、Bio-Rad 等大型跨国科技公司是色谱填料的主要市场参与者，根据 MarketsandMarkets TM 统计，上述三家公司 2018 年度全球市场占有率达 50%。除上述企业外，其他市场占有率略小的供应商也均为 Merck、Danaher、Agilent 等大型跨国科技公司；在中小分子分离纯化及分析检测领域，日本 Osaka Soda （原名 Daiso）、Fuji 及瑞典 Kromasil为主要生产厂家，产品主要为以硅胶色谱填料为代表的无机色谱填料。（资料来源：纳微科技招股说明书）
CGT CDMO公司之药明康德篇
首先，我们回顾一下CDMO业务：即Contract Development And Manufacturing Organization 即不仅提供原料药、中间体、制剂的生产、包装的外包服务（CMO），还增加了工艺、配方等研发活动。
CTDMO是什么？
CDMO Testing 即Contract Testing Development and Manufacturing Organization 是一种制药企业将工艺、制造、测试外包给CTDMO公司的模式。
请介绍药明康德及其子公司生基医药？
药明康德是一家有使命感和责任感的优秀企业。
他的愿景是：成为全球医药健康产业最高、最宽和最深的能力和技术平台，让天下没有难做的药，难治的病。
他的核心价值观是：诚实敬业 共苦共享 做对的事 把事做好
药明康德的主要业务如下：
合同研发服务-中国区实验室服务:主营小分子化合物发现、药物分析及测试服务。
合同研发服务-美国实验室服务：主营医疗器械检测、精准医疗研发生产服务。
临床研究及其他 CRO 业务： 主要包括临床试验管理、监察及临床试验数据分析服务、临床协调及现场管理服务、 CRO 辅助服务。
CDMO/CMO:主要由子公司合全药业提供，它拥有国内这个领域规模最大的团队。
药明康德的主要竞争优势如下：
1.全产业链（一体化、端到端）、全球（30多个国家4000多位客户，包括全球前20大制药企业）
2.端到端：前端的药物发现到后端的药物研发、临床、审批。
3.一体化：公司构建的 DNA 编码化合物库（DEL）化合物分子约 900 亿个，公司将DEL、药物发现平台进行整合，打造富有竞争力的一体化靶标到命中化合物发现平台。除此之外，还有全球申报一体化服务。
使用我们最新的量化模型进行分析如下。（模型获取见文中图片）
财务分析模型：
药明康德研发投入情况：
因为医药研发外包的性质，药明康德研发人员占比非常高。
三费情况：
CGT CDMO即细胞和基因疗法药物的CDMO业务。
市场分析
2020年年底全球共有1220项CGT药物处于临床阶段
根据FDA官网数据预测2025年每年将会有10-20个细胞和基因疗法药物获批上市，根据Lonza官网预测，到2025年全球会有70-90个细胞和基因疗法药物获批上市。这意味着未来5年应该能够看到细胞和基因疗法药物进入大规模上市期。(资料来源：浙商券商研报）
咋们先回到CGT CDMO的公司来，看一下生基医药。
生基医药是家什么样的公司？
生基医药是药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，致力于赋能全球客户、加速细胞和基因治疗产品研发生产进程。
生基医药现已在上海和无锡建成总面积逾18 000平方米的产品研发及GMP生产基地，打造全面覆盖基因、细胞疗法产品类型，集研发、生产、测试、产品报批等于一体的一站式服务平台。(资料来源：药明康德公众号）
OXGENE是家什么样的公司？
2021年3月2日，药明康德宣布完成对OXGENE的收购，通过此次收购，OXGENE将成为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法CTDMO药明生基的全资子公司；同时，OXGENE将保留原公司名称，并成为药明生基在欧洲的首个研发生产基地。OXGENE的加入将进一步增强药明生基的一体化平台能力，通过赋能全球客户加速细胞和基因治疗产品的开发、测试、生产和商业化进程，不断推动更多创新疗法早日进入市场。
自2011年成立以来，OXGENE凭借其创新技术、研发服务和强大的规模化生产系统，为细胞和基因治疗行业提供了高效的药物发现和生产解决方案。此外，OXGENE用于腺相关病毒（AAV）生产的新型TESSA技术和用于慢病毒稳定生产的XLenti解决方案，不仅提高了细胞和基因疗法产品的生产效率，还显著降低了成本。
相关设备篇
摘要
据东兴证券研究报告，因为下游固定资产投资加速，制药装备行业新一轮景气已至。
上一轮 GMP 认证结束后，我国制药装备行业逐步开启了升级转型的进程，以东富龙和楚天科技为首的国产制药装备企业研发投入稳步提升，产品性能提升的同时，业务上朝着多种类、智能化的整体解决方案提供商的方向前进，竞争模式向好，市场份额逐步提升，行业2019 年重新迎来景气周期。我国制药专用设备行业资产规模从 2019 年 2 月的 207 亿元，提升到 2020 年末的 302 亿元，增长 45.67%。
东富龙是一家为全球制药企业提供制药工艺、核心装备、系统工程整体解决方案的综合性制药装备服务商。已有超10 000台制药设备、药品制造系统服务于全球40多个国家和地区的超2 000家全球知名制药企业。
公司药机 医疗 食品多板块三轮驱动，疫情加速生物制药装备国产化。
在医疗研究员重点关注的细胞与基因治疗领域，东富龙以产业投资的形式打造东富龙医疗科技，目前在细胞治疗、生物样本、消毒灭菌方面已具备整体解决方案能力。
楚天科技目前是行业内唯一同时拥有水剂类整体解决方案和固体制剂整体解决方案能力的企业。控股国外子公司拥有世界领先的原理级粉末造粒技术、粉末气流式分装技术及压片技术。
公司洗烘灌封联动生产线、智能检测设备、后包装生产线等核心装备在新冠疫苗生产分包装中占据着主导地位、发挥了重要作用，对疫苗规模生产、产能提升做出了重要贡献。
风险提示：
两家公司都因疫情导致的疫苗生产设备需求增加而订单大增，业绩上升。如果未来疫苗产能供大于求，公司订单可能会下滑，业绩可能会下降。
主营业务
东富龙是一家为全球制药企业提供制药工艺、核心装备、系统工程整体解决方案的综合性制药装备服务商。经过27年艰苦奋斗，已有超10 000台制药设备、药品制造系统服务于全球40多个国家和地区的超2 000家全球知名制药企业。
公司主要业务分为三大板块，分别为制药装备板块、医疗技术与科技板块、食品装备工程板块。
制药装备板块
作为国内领先的综合性制药装备服务商和替代进口制药装备产品的代表企业，公司为制药企业提供非标定制化的整体解决方案及制药系统设备。
从原料药设备（化学药合成、中药提取、生物原液）到制剂设备（注射剂、口服固体制剂），主要产品有冻干机、无菌隔离装置、自动进出料装置、灌装联动线、全自动配液系统、智能灯检机及检查包装设备、生物发酵罐及反应器、生物分离纯化及超滤系统、口服固体制剂制粒线、多功能流化床及物料周转系统等，广泛应用于生物制品、疫苗兽药等药物制造领域。
医疗技术与科技板块
公司以产业投资的形式打造东富龙医疗科技，聚焦于制药、医疗行业前端技术的研究与开发。在细胞治疗领域，为免疫细胞、干细胞、肿瘤细胞疫苗等制备生产提供整体解决方案；
在生物样本库领域，研发自动化样本存储管理系统，提供细胞、组织样本库整体解决方案；在消毒领域，致力于空气物表消毒、感染控制、终末消毒及多重耐药菌消毒，提供环境消毒整体解决方案。
主要产品有细胞药物生产管理系统、细胞药物制备全站、蜂巢培育系统、自动化液氮存储管理系统、空气消毒机、过氧化氢消毒机/消毒机器人等。
3、食品装备工程板块
公司以控股子公司上海承欢轻工机械有限公司为平台，从事综合性食品装备及工程服务，为果蔬加工、农牧产品、饮料、啤酒、乳制品、保健品等领域提供整套交钥匙工程服务。主要产品包括清洗机、去核机、打浆机、培养发酵罐、全自动装卸机/包装机等。
楚天科技主营业务为制药装备的研发、设计、生产、销售和服务。
已利用自动化与信息化技术成功研制了部分智能医药生产机器人及其生产线，正向打造医药工业4.0智慧工厂整体解决方案的EPC服务商转型。
公司是国内领先的制药装备制造商，是我国替代进口制药装备产品的代表企业，水剂类制药装备产销量居国内行业前列。智能后包装线市场占有率稳步提升，产品综合竞争实力逐渐显现，生物工程产品线、智能BFS产品线销售局面逐步打开。
全资子公司楚天华通是一家专业从事纯蒸汽发生器、多效蒸馏水机、纯化水制备系统等产品的研发、制造的制药装备生产企业，其主要服务对象是制药公司、医药工程设计公司、化妆品生产企业、高端食品饮料生产企业等。楚天华通开发的热压式蒸馏水机，经客户使用验证反响很好，将会迎来销量的快速增长。经过多年的技术创新和市场开拓，在客户中的市场认
知度和信誉度较高，华通品牌受到客户的认可，并已发展成为国内领先的制药用水设备制造企业。
全资子公司四川医药设计院主要从事医药行业（生化、生物药、化学原料药、中成药、药物制剂、医疗器械）工程设计及资质范围内的相应工程前期咨询、项目管理和认证咨询服务。控股子公司楚天机器人从事医药医疗机器人的研发、生产、销售与服务等。承担国家发改委和国开基金支持项目：年产300台套高端生物智能装备及医疗机器人建设，国家工信部智能制造新模式应用项目等等。
控股子公司楚天源创从事层析超滤设备、在线配液系统、生物反应器等生物制药核心设备的研发、生产、销售与服务。
楚天源创拥有自主知识产权的分离纯化全套设备、将与本部上游细胞培养、发酵以及下游灌装、冻干至后包整合联动，将大步促进企业在生物制药整体解决方案上的能力。
控股子公司楚天资管的控股子公司楚天欧洲全资控股Romaco集团公司。
Romaco公司是世界领先医药装备提供商，属于医药装备行业世界知名品牌，销售覆盖多个国家与地区，客户分布上以欧洲为主，遍及亚太地区、美洲和非洲。Romaco公司的产品领域在楚天科技的规划范围内，其市场领域是楚天科技瞄准拓展的；其拥有世界领先的原理级粉末造粒技术、粉末气流式分装技术及压片技术。
供应商及客户情况：
东富龙：
楚天科技：
研发
东富龙：
楚天科技：
股东
东富龙：
楚天科技：
财务报表
东富龙
杜邦分析：
费用占比情况：
楚天科技
杜邦分析：
费用占比情况：
参考资料：
东富龙、楚天科技2020年年报
东兴证券研究所《东富龙：制药设备国产化进程开启行业，行业龙头乘风而起》
设备公司跟踪研究篇
东富龙与楚天科技的基本情况已在上一篇文章中讲述。
今天，我们来看一下这两家公司的中报情况。
一、中报财务情况
东富龙：
楚天科技：
对比分析：
在营收规模上，楚天科技中报23亿营收高于东富龙的18亿。在营收增速上，楚天科技同比增长72.75%，高于东富龙的52.22%。
但在净利润规模上，东富龙创造了3.4亿利润，其中扣非利润近3亿；而楚天科技只创造了2.36亿的净利润，其中扣非净利润2.35亿。在净利润和扣非净利润增速上，因为楚天科技基数较低，增速更快。楚天科技净利润与扣非净利润分别增长了13.2倍、70.27倍。东富龙也表现优异，净利润与扣非净利润分别增长97.74%、125.41%。
在可以衡量盈利质量的指标-经营性现金流量净额方面，楚天科技更胜一筹。上半年经营性现金流净额8.04亿，高于东富龙的5.95亿。
在核心投资指标-加权净资产收益率方面，则是东富龙继续领先，半年高达9.02%，高于楚天科技的7.52%。
二、中报亮点：
东富龙：
以产业投资的形式打造东富龙医疗科技，聚焦于制药、医疗行业前端技术的研究与开发。在细胞治疗领域，为免疫细胞、干细胞、肿瘤细胞疫苗、基因药物等制备生产提供整体解决方案；在生物制药耗材领域，通过自研、并购等方式加快战略布局；在生物样本库领域，研发自动化样本存储管理系统，提供细胞、组织样本库整体解决方案；
制药装备产品多元化布局成效显现，注射剂、固体制剂、生物大分子、细胞装备等多领域产品在报告期内稳步增长，其中受益于抗体、疫苗等生物大分子药物的全球发展态势和产能建设，公司生物原液相关装备获得更多国内外市场机会，生物大分子装备整体解决方案能力获得提升，报告期内生物工程单机及系统收入为40 043.93万元，占公司营业收入22.13%，相比上年同期增长602.40%。
楚天科技：
业务规划：重点发展生物制药技术产品业务。尤其是生物制药前端生物反应器及其一次性技术（SUT）产品、耗材、包材、辅料等等。
在生物制药生产前端装备方面，对标赛多利斯。已设立控股子公司楚天思优特（SUT）生物技术有限公司。专业生产销售生物制药一次性技术产品。如生物反应器一次性袋、配液袋、储液袋、呼吸袋及其膜材。技术团队来源于在国外同类企业工作多年的技术人才和国内生物制药头部企业的生产科技（MTS）和质量控制人员。
公司本部与德国ROMACO的融合进一步加强，德国制造的理念深入人心。同时，楚天华兴经营规模不断扩大，承担了公司重要的加工重任。核心零部件加工工艺及水平稳步提升，进一步促进了公司产品质量的提升。
公司上半年研发投入达到1.97亿，正奋力追赶前排选手。
三、风险批露及应对措施：
楚天科技：
（1）公司近几年在生物工程相关领域投入较大，未来生物药相关设备、耗材、工艺系统等，将成为公司业绩贡献的重要部分。目前，生物前端生物一次性反应器、耗材等已经完成布局，预计年内可推出部分产品。填料、培养基等正在布局，以期未来成为生物领域整体解决方案提供商。但是，SUT等产品出来后客户接受程度及市场开拓情况，可能无法达预期。同时，
由于填料、培养基等产品均为新开发产品，与公司现有产品差异较大，如果依托现有技术人员，可能无法达到新产品开发预期。
应对措施：公司持续加大研发投入，积极布局生物前端相关产品。引进行业专家，组建自主的产品开发团队。截至本报告披露之日，一次性相关核心团队成员已经逐步加入楚天，并根据公司战略推进产品实施，力争在今年内完成WAVE反应器、储液袋等部分产品的落地，并持续推进一次性反应器、膜材等产品的研发和落地。
（2）2020年新冠疫情在全球蔓延，国内外新冠疫苗需求暴增，给制药装备行业带来了增量。同时，由于国外疫苗设备厂商生产周期长等原因，无法满足国内疫苗厂商的需求。楚天科技作为国内制药装备龙头企业之一，2020年至本报告期，为中生集团、智飞龙科马、康希诺等疫苗企业提供了大量疫苗生产关键设备。后续新冠疫苗设备需求下降，如果其他产品不能及时填补该增长空间，可能造成业绩下滑的风险。
应对措施：报告期内，加快了新产品开发和老产品升级换代的进度，进一步拓宽了产品链条。加快了生物产品线，一次性耗材等相关领域的产品布局。同时，利用新冠疫情的契机，加强了疫苗市场等高端客户的领域开拓，公司产品逐步向高端疫苗市场、创新药企业推出，进一步提升了公司的市场影响力。
（3）根据楚天科技并购ROMACO时，楚天投资与公司签署的《业绩承诺补偿协议》，Romaco公司在2020年度、2021年度和2022年度各年度的预测净利润数分别不低于700万欧元、810万欧元和900万欧元。自2020年初开始，新冠疫情已扩散至全球多个国家和地区，对全球经济造成了影响。新冠疫情的不可控影响，可能对ROMACO业绩造成不利影响，导致业绩承诺不达标的风险。
应对措施：报告期内，ROMACO通过开拓网络展厅等销售形式，进一步加强了市场开拓。同时，通过与总部的融合，经营状况持续向好，订单、交货等能力均有所提升，意大利博洛利亚新厂投入使用，解决了集团的产能问题。
四、股东情况更新：
东富龙十大股东及十大流通股东：
楚天科技十大股东及十大流通股东：
五、调研纪要亮点
东富龙
在医疗装备及耗材板块，公司围绕下游细胞治疗药物企业提供相关设备经济效益逐渐显现，收入约1.26亿元，占总收入的比重约7%，同比增长约为138%。
制药装备分为工艺装备，制剂装备以及创新装备。公司此前以制剂装备为主，近年来逐步发展工艺装备和创新装备。以往国内生物药工艺设备以进口为主，近年来国内创新工艺装备发展较快，如复杂注射剂（ADC药物等）、细胞和基因治疗装备等。
公司将未确认收入的预收款都列入合同负债。报告期内，公司合同负债为27.8亿左右，比年初增长38%。
公司生物工程事业部2021年半年度营业收入为4亿元。按照产品分类：其中25%为生物配液设备，30%为分离纯化超滤等设备，其余45%为生物反应器、灭活系统等。按照地区分类：其中60%为国内销售，40%为国际出口销售。
目前复杂制剂占公司注射剂收入比例大约为20%左右。复杂注射剂主要是指脂质体和微球等新型技术，公司很多产品都直接参与客户的产品研发。
楚天科技
上半年，国内新冠疫苗的产能建设比较快，下半年还有一部分在建，但增速有下滑。国外的需求在上升，比如国药集团、科兴中维在国外新增产能建设，以及国外当地药厂的产能建设需求都在增加。
楚天思优特注册地在宁乡，目前正准备在上海临港设立一个全资子公司，前期相关产品的研发、生产和推广会放在楚天思优特的上海子公司。楚天思优特的技术团队来源于在国外同类企业工作多年的技术人才，和国内生物制药头部企业的生产科技（MTS）和质量控制人员。部分产品我们计划在今年底出成品，明年初在客户方做验证通过后即可量产并在市场推广。
半年报中收入拆分部分的生物工程及单机产品具体包含了原液制备、灭活、超滤、层析分离等产品，不包含用于疫苗生产的制水、无菌分装和后包等产品。
不锈钢生物反应器可以做5000L的；一次性反应器50L以内已有，50L以上的预计到明年初可推出。
公司新推出的高性能预充式注射机器人检测系统PIM40-DR，采用4台先进国际品牌机器人协同工作，可实现预充式注射器脱槽-灯检-回槽的全自动，可用于疫苗、多肽、蛋白类等高附加值药物的检测，是公司产品性能持续提高、不断升级换代的成果。
剔除Romaco，本部出口业务收入占总收入的10%左右。规划出口业务每年保持10%-20%的递增，计划到2025年左右，公司出口业务收入占总收入的40%-50%。公司将通过提升产品的技术、质量和国际服务来实现此规划。并购Romaco后，公司可借用Romaco的市场销售渠道，在目前产品质量已接近欧洲的水平情况下，公司会继续加大国际市场的开拓，通过设立海外销售服务中心，将国际销售和服务做到本土化。
公司销售的是定制化产品，会针对客户需求方案与客户一对一报价，可以将原材料的涨价因素转移出去；大宗原材料，比如316不锈钢，公司有预测性储备；公司对上游供应商的议价能力强，采购方面可控制价格。综上，上游原材料上涨对公司的影响不大。
六、参考资料
东富龙、楚天科技2021年半年报
东富龙、楚天科技调研纪要公告
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