预后营养指数对结直肠癌预后影响（结直肠癌患者营养相关症状与GLIM和生活质量的相关性研究）

预后营养指数对结直肠癌预后影响（结直肠癌患者营养相关症状与GLIM和生活质量的相关性研究）1.4.1 表型标准 对于非自主体重丢失：6个月内体重丢失>5%作为截止点，若6个月前体重信息缺失，则将1个月内体重丢失>2%作为截止点。对于低BMI，70岁以下患者的截止点为18.5kg/m²，70岁以上患者的截止点为20.0kg/m²。由于缺乏人体成分数据，因此本研究选择体格测量指标评估肌肉质量，分别计算CC、MAMC、MAC和HGS/W各性别的第15百分位数（P15）并用作判断低肌肉质量的截止点。1.4 营养不良诊断 本研究利用全球营养不良领导倡议（Global Leadership Initiative on Malnutrition，GLIM）标准对纳入结直肠癌患者的营养状态进行诊断，GLIM标准包括3个表型标准（非自主体重丢失、低BMI和肌肉质量降低）和2个病因学标准（减少的食物摄入或同化、疾病负担/炎症），营养不良的诊断需要至少满足1个表型标准和至少1个病因标准。

文章来源:阮晓莉 沈 艺 朱凌妍 石汉平 刘 芬.结直肠癌患者营养相关症状与GLIM和生活质量的相关性研究.肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 1(9):39-48.

正文

肿瘤患者的治疗通常伴随营养相关症状的发生。肿瘤本身及抗肿瘤治疗等可影响的营养摄入和摄取功能，进而出现营养相关症状，如口腔癌的面部肌肉功能障碍造成的咀嚼困难[1]，上消化道肿瘤梗阻造成的食物通过障碍，肿瘤和抗肿瘤治疗的不良反应造成的味觉、嗅觉改变和胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹胀、食欲不振、过早饱腹等[2 3]；炎症因子产生的中枢和周围神经作用也可直接或间接引起厌食症状[4]。肿瘤患者中普遍存在营养相关症状，与食物摄入量减少[1 3 5 6]、体重丢失[7 8]相关，影响患者的营养状况[9⁃12]、生活质量和身体活动水平相关[13 14]。Bara⁃jas Galindo DE等[15]的研究中，食欲不振与营养不良和预后更差相关；有厌食和过早饱腹的患者总体健康状况、认知功能、角色功能和疲劳感较差。然而，目前结直肠癌患者的营养相关症状对营养状态的影响及其与GLIM和生活质量的相关性还有待研究。因此，本研究通过分析结直肠癌患者的营养相关症状和营养不良的发生率探讨营养相关症状与营养状态和生活质量的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究是一项回顾性分析，研究对象来自常见恶性肿瘤营养状态与临床结局相关性（In⁃ vestigation on Nutrition Status and Its Clinical Out⁃come of Common Cancers，INSCOC）研究项目（ChiC⁃TR1800020329），选取2013年6月至2018年12月多中心连续招募的结直肠癌患者2063例。INSCOC研究旨在调查中国常见恶性肿瘤住院患者的营养不良发生率[16 17]，营养不良与身体活动能力及生活质量的相关性[18]，以及营养状况与近期和远期临床结局（死亡）的相关性[19⁃21]。纳入标准：成年结直肠癌患者，有完整的临床病理及营养评估信息。排除标准：缺少营养相关症状，营养评估和生活质量相关信息。本研究经陆军军医大学第三附属医院伦理委员会批准（批件号：[2018]22号）。根据赫尔辛基宣言，所有研究参与者都获得了书面知情同意书。

1.2 信息收集 收集纳入结直肠癌患者的人口统计学信息：年龄、性别、教育状况；生活方式特征：吸烟、饮酒、饮茶；临床病理信息：肿瘤类型、分期、治疗情况、卡氏表现评分（Karnofsky performance score，KPS）、东部肿瘤协作组表现评分（Eastern Coopera⁃ tive Oncology Group Performance Status，ECOG PS）、生活质量评分、营养评估、疾病史；实验室及体格检查指标：身高、体重、体质指数（body mass index，BMI）、握力（hand grip strength，HGS）、握力/体重比值（hand grip strength/weight ratio，HGS/W）、小腿围（calf circumference，CC）、肱三头肌皮褶厚度（tri⁃ ceps skinfold thickness，TSF）、中臂围（mid⁃arm cir⁃cumference，MAC）、中臂肌围（mid⁃arm muscle cir⁃cumference，MAMC）、预后营养指数（prognostic nutri⁃tional index，PNI）、血小板/淋巴细胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）、C⁃反应蛋白（C⁃reactive protein，CRP）、白细胞（white blood cell，WBC）计数等。其中PNI=白蛋白浓度（g/L）＋5×淋巴细胞计数（×109/L）[22]。ECOG PS评分由KPS评分可得：KPS评分100分对应ECOG PS评分0分、KPS评分80～90分对应ECOG PS评分1分、KPS评分60～70分对应ECOG PS评分2分、KPS评分40～50分对应ECOG PS评分3分、KPS评分0～30评分对应ECOG PS评分4分[23]。BMI分为四类：<18.5kg/m²、18.5～23.9kg/m²、24～27.9kg/m²和≥28kg/m²。共病定义为结直肠癌患者同时患有≥1种以下慢性病或健康问题：高血压、糖尿病、冠心病、心肌梗死、卒中、肝炎、肝硬化、胆道疾病、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）、结核病、慢性胰腺炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病。

1.3 营养相关症状 识别营养相关症状是营养评估的重要组成部分，患者主观整体评估（patient⁃gener⁃ated subjective global assessment，PG⁃SGA）量表是专为肿瘤患者设计的营养评估工具[24]，是美国营养师协会（American Dietetic Association，ADA）和中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员推荐用于肿瘤患者营养评估的方法[25 26]。本研究根据PG⁃SGA量表的表格3中的条目评估并量化结直肠癌患者的营养相关症状，不同症状及分值如下：食欲不振（3分）、恶心（1分）、呕吐（3分）、便秘（1分）、腹泻（3分）、口腔溃疡（2分）、口干（1分）、味觉改变（1分）、嗅觉改变（1分）、吞咽困难（2分）、饱腹感（1分）、疼痛（3分）。

1.4 营养不良诊断 本研究利用全球营养不良领导倡议（Global Leadership Initiative on Malnutrition，GLIM）标准对纳入结直肠癌患者的营养状态进行诊断，GLIM标准包括3个表型标准（非自主体重丢失、低BMI和肌肉质量降低）和2个病因学标准（减少的食物摄入或同化、疾病负担/炎症），营养不良的诊断需要至少满足1个表型标准和至少1个病因标准。

1.4.1 表型标准 对于非自主体重丢失：6个月内体重丢失>5%作为截止点，若6个月前体重信息缺失，则将1个月内体重丢失>2%作为截止点。对于低BMI，70岁以下患者的截止点为18.5kg/m²，70岁以上患者的截止点为20.0kg/m²。由于缺乏人体成分数据，因此本研究选择体格测量指标评估肌肉质量，分别计算CC、MAMC、MAC和HGS/W各性别的第15百分位数（P15）并用作判断低肌肉质量的截止点。

1.4.2 病因标准 根据访谈结果评估食物摄入减少和慢性胃肠道症状。根据疾病或创伤史、治疗信息和实验室指标评估急性和慢性炎症相关疾病或损伤。CRP（异常：>10mg/L）和白蛋白（异常：<35g/L）被用作慢性炎症的支持性实验室指标[27 28]。WBC计数[正常：（4～10）×109/L]和NLR（正常：<3）被用作急性炎症的支持性实验室指标[19 29]。

1.5 生活质量评估 第3版欧洲癌症治疗研究组织生活质量问卷（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Question⁃naire⁃Core 30 version 3，EORTC QLQ⁃C30 V3.0）被用于评估结直肠癌患者的生活质量[30]。QLQ⁃C30 V3.0包括15个维度（总体健康状况/生活质量、功能、症状和6个单项）的30个问题。功能维度：躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能和社会功能；症状维度：疲劳、恶心呕吐和疼痛；单项：呼吸困难、失眠、 食欲不振、便秘、腹泻和经济困难。本研究将原始分数转换为标准分数（0～100分），总体健康状况/生活质量和功能维度的分数越高表示生活质量越好，症状维度和单项分数越高表示生活质量越差。

1.6 统计学方法 采用R3.6.1进行数据整理及分析。用Shapiro⁃Wilk检验进行正态性检验，计量资料以[M(P25 P75)]表示，计数资料以例（%）表示。不符合正态分布的计量资料采用非参数Mann⁃Whitney U检验；采用Spearman相关性检验分析营养相关症状与营养状态和生活质量之间的相关性；用二元Lo⁃ gistic回归分析评价营养相关症状对营养状态的影响。以双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本特征 2063例结直肠癌患者年龄中位数为60岁，男性患者为1200例（58.2%），结肠癌患者为1023例（49.6%），直肠癌患者为1011例（49.0%），有29例（1.4%）患者肿瘤部位信息缺失，Ⅲ～Ⅳ期患者为823例（39.9%）。结直肠癌患者具体特征，见表1。

2.2 营养相关症状 2063例患者中1188例（57.6%）患者未出现营养相关症状，875例（42.4%）患者至少有1种症状，348例（16.9%）患者至少有2种症状。营养相关症状的发生率依次为食欲不振（14.5%）、便秘（9.5%）、疼痛（9.3%）、腹泻（8.5%）、恶心（7.0%）、口干（6.2%）、饱腹感（6.0%）、呕吐（4.7%）、味觉改变（4.5%）、嗅觉改变（1.7%）、吞咽困难（0.9%）、口腔溃疡（0.6%），见图1。与营养良好的患者相比，营养不良的患者更易发生营养相关症状（除口腔溃疡外：P=0.258），见表1。

2.3 营养状态 根据GLIM标准诊断结果，营养良好的结直肠癌患者为1115例（54.5%），营养不良的患者为948例（45.5%）。相较于营养良好患者，营养不良患者有更高的年龄（P=0.011）和更严重的肿瘤分期（P=0.001），此外，营养不良患者与营养良好患者之间的肿瘤部位、治疗情况、BMI分类、ECOG评分、PG⁃SGA评分，以及实验室及体格测量指标，PNI、PLR、NLR、HGS、HGS/W、CC、TSF、MAC和MAMC的差异均有统计学意义，见表1。

2.4 生活质量 QLQ⁃C30总体健康状态的中位数为66.7分，营养不良患者的中位数为58.3分，营养良好组的中位数为66.7分，差异有统计学意义（P<0.001）。营养不良患者的所有功能维度都显著降低（P<0.001），症状维度评分都显著升高（P<0.001），见表1。

2.5 营养相关症状与营养状态的相关性 Spearman相关性分析结果显示：食欲不振（r=0.246，P<0.001）、恶心（r=0.137，P<0.001）、呕吐（r=0.154，P<0.001）、便秘（r=0.124，P<0.001）、口干（r=0.138，P<0.001）、饱腹感（r=0.150，P<0.001）、疼痛（r=0.175，P<0.001）、营养相关症状评分（r=0.337，P<0.001）与GLIM标准诊断的营养不良均存在相关性；腹泻（r=0.072，P=0.001）、味觉改变（r=0.088，P<0.001）、嗅觉改变（r=0.070，P=0.001）、吞咽困难（r=0.049，P= 0.025）与GLIM标准诊断的营养不良的相关性尽管有统计学意义，但相关性较低，见表2。单因素Logistic回归分析结果显示：除口腔溃疡外，其他营养相关症状均为经GLIM标准诊断的营养不良的影响因素。对年龄、肿瘤类型、分期、营养治疗进行调整以后，食欲不振的患者营养不良的风险是没有食欲不振患者的3.152倍（95%CI=2.335～4.255，P<0.001）、很快有饱腹感（OR=3.317，95%CI=2.102～5.235，P<0.001）、呕吐（OR=2.877，95%CI=1.648～5.023，P<0.001）、便秘（OR=1.796，95%CI=1.283～2.516，P=0.001）、腹泻（OR=1.549，95%CI=1.096～2.190，P=0.013）、口干（OR=2.252，95%CI=1.454～3.488，P<0.001）和疼痛（OR=2.346，95%CI=1.628～3.379，P<0.001），见表3。

2.6 营养相关症状与生活质量的相关性 Spearman相关性分析结果显示：QLQ⁃C30 V3.0总分与营养相关症状，如食欲不振（r=0.309，P<0.001）、恶心（r=0.209，P<0.001）、呕吐（r=0.189，P<0.001）、便秘（r=0.138，P<0.001）、口干（r=0.157，P<0.001）、味觉改变（r=0.157，P<0.001）、嗅觉改变（r=0.119，P=0.001）、吞咽困难（r=0.104，P=0.025）饱腹感（r=0.115，P<0.001）、疼痛（r=0.154，P<0.001）相关。营养相关症状评分与生活质量总体健康状态（r=⁃0.276，P<0.001）、躯体功能（r=⁃0.294，P<0.001）、角色功能（r=⁃0.220，P<0.001）、情绪功能（r=⁃0.204，P<0.001）、认知功能（r=⁃0.169， P<0.001）、社会功能（r=⁃0.149，P<0.001）、疲劳（r=0.360，P<0.001）、恶心呕吐（r=0.351，P<0.001）、疼痛（r=0.350，P<0.001）、呼吸困难（r=0.200，P<0.001）、失眠（r=0.226，P<0.001）、食欲不振（r=0.226，P<0.001）、便秘（r=0.201，P<0.001）、腹泻（r=0.206，P<0.001）相关；与口腔溃疡（r= 0.077，P<0.001）、经济困难（r=0.072，P<0.001）的相关性尽管有统计学意义，但相关性较低。发生率最高的食欲不振与5个功能维度均呈负相关，与3个症状维度和6个单项（除腹泻外）呈正相关（P<0.001），见表4。

3 讨论

本研究结果显示，42.4%的患者至少有1种营养学相关症状，45.5%的患者经GLIM标准诊断为营养不良，Logistic回归分析结果表明营养相关症状是营养不良的危险因素，Spearman相关性分析结果表明，营养相关症状与营养状态和生活质量之间存在相关性。

本研究中，结直肠癌患者营养相关症状发生率为42.4%，发生率最高的依次为食欲不振、便秘、疼痛、腹泻、口干、咀嚼及吞咽困难等上消化道症状发生率较低，营养相关症状评分与患者年龄、教育程度、共病、癌症类型、分期、切除手术、放/化疗、营养治疗相关。食欲不振是本研究发生率最高的营养相关症状，这与日本的两项研究结果一致，食欲不振的发生率分别为20%和24.4%[31 32]。De Pinho NB等[10]的研究中，4783例老年肿瘤患者的营养相关症状发生率在21.8%～44.6%之间，发生率最高的为食欲不振。然而，另一项关于晚期肿瘤患者的研究中，食欲不振的患病率为57%[33]。Omlin A等[34]的研究中，晚期肿瘤患者的营养相关症状发生最多的依次是味觉和嗅觉改变（27%）、便秘（19%）、腹痛（14%）、吞咽困难（12%）和上腹痛（10%），发生率与本研究相近。Viana E等[12]的研究中，51.9%的肿瘤患者存在3种或3种以上症状。Jin S等[8]的前瞻性研究定量描述了接受放射治疗的头颈癌患者的营养相关症状的严重程度，结果显示41%的参与者在基线时有3种或3种以上症状，在治疗中期和治疗结束后，几乎所有患者都有3种或3种以上症状，发生率超过50%的症状是疼痛、口干、唾液浓、吞咽困难、味觉改变、口腔酸痛、精力不足、食欲不振和咀嚼困难。国内一项研究结果表明：头颈癌手术患者住院期间平均每人会出现9个营养相关症状，发生率超过50％的营养相关症状是疼痛、唾液黏稠、精力不足、便秘、吞咽困难和食欲不振[35]。此外，三项前瞻性研究结果显示，放疗过程中所有头颈癌患者的平均症状数量都有显著增加[2 36 37]。Crowder SL等[6]的研究表明，40%头颈癌患者放疗后6个月至9年症状持续存在。显然，不同研究的营养相关症状的发生率不同。营养相关症状发生率取决于患者特征、肿瘤类型、抗肿瘤治疗、营养治疗等因素的影响。

此前研究显示，营养相关症状（如食欲不振）是体重丢失和营养风险或营养不良的预测因素[31]。本研究中，Spearman相关性结果表明营养相关症状评分与体重丢失、GLIM标准诊断的营养不良、PG⁃SGA评估和营养相关指标均存在相关性（P<0.001）。食欲不振、饱腹感、呕吐、便秘、腹泻、口干和疼痛是GLIM诊断的营养不良的独立危险因素。Gellrich NC等[1]描述了口腔癌患者的19种损伤，发现咀嚼/吞咽困难是影响体重丢失的最重要因素。Jin S等[8]的前瞻性研究定量描述了营养相关症状对饮食的影响程度，17.9%的患者在基线时有3种或3种以上症状干扰饮食摄入，治疗后89.7%的患者有3种或3种以上症状，发生率在50%以上的干扰症状为疼痛、吞咽困难、味觉改变、口痛、食欲不振、口干、咀嚼困难。国内一项前瞻性研究在放疗前、中期和治疗后评估营养相关症状和体重，发现分别有82.9%和94.9%的患者在治疗中期和治疗后出现体重丢失，口干、吞咽困难和味觉改变是体重丢失的独立影响因素[8]。营养相关症状影响食物摄入，而食物摄入减少是营养不良的病因之一。此前一项研究的结果表明，吞咽困难、食欲不振、呕吐是PG⁃SGA中、重度营养不良的影响因素[9]。

营养相关症状有可能在治疗结束后消失，但也可能持续数月甚至数年，成为慢性健康问题。慢性营养相关症状影响进食能力，迫使患者通过饮食调整来适应慢性持续存在的相关症状，这可能对患者的整体健康水平产生影响[6]。本研究结果显示营养相关症状评分与生活质量各个维度均相关（P<0.001），这与此前Gellrich NC等[1]的研究结果相似，口腔癌患者的咀嚼/吞咽困难影响正常饮食，患者被迫进食捣碎或流质食物，这导致体重丢失和营养不良，并与低生活质量、抑郁和焦虑相关（P<0.001）。此前一篇前瞻性研究评价饮食咨询或口服营养补充对肿瘤患者在放疗期间和放疗后3个月的结果的影响，特别是对营养状态、放射治疗引起的相关症状和生活质量的影响，结果表明， 在放疗结束后有饮食咨询的患者相关症状减少，饮食维持摄入量，生活质量的功能评分随营养摄入和营养状况的改善而相应改善（P<0.05）[36]。

本研究的局限性主要是用PG⁃SGA量表评估营养相关症状不够全面，并且没有进行分级描述。目前已有多种量表用于评估营养相关症状，如为头颈癌患者设计的头颈部症状清单（head and neck symptom checklist，HNSC）量表评估了17种症状：疼痛、焦虑、口干、食欲不振、便秘、饱腹感、抑郁、唾液黏稠、腹泻、口腔疼痛、精力不足、恶心、咀嚼困难、气味改变、呕吐、 吞咽困难和味觉改变，从强度和对饮食摄入的干扰程度两个维度进行评价[38]。Schmidt KN等[39]将HNSC与PG⁃SGA进行比较，在368例接受治疗的初治头颈癌患者中，HNSC有高灵敏度（79%～98%）和高特异度（99%～100%），阳性预测值和阴性预测值分别为92%～100%和94%～100%，Cronbach′s α系数为0.92。饮食症状问卷（eating symptoms questionnaire，ESQ）和疾病相关食欲问卷（disease⁃related appetite questionnaire，DRAQ）[40]是为慢性阻塞性肺疾病患者设计的量表，ESQ从“无症状”到“症状严重”分为5个等级描述了13种症状，DRAQ由营养食欲问卷（council on nutrition appetite questionnaire，CNAQ）[41]发展而来，涉及食欲、 饥饿和其他与饮食有关的12个问题。这两个量表也曾在肿瘤患者中应用[42]。

结直肠癌患者营养相关症状的发生率较高，其中发生率最高依次为食欲不振、便秘、疼痛、腹泻等。营养相关症状与GLIM诊断的营养不良和较差的生活质量相关，可能影响患者临床结局及预后。因此，在结直肠癌患者的护理和治疗中应考虑对营养相关症状进行管理和控制，这对提高患者生活质量和预后有重要意义。