还原胺化反应怕氧吗（还原胺化如何选择）
还原胺化反应怕氧吗（还原胺化如何选择）氢化试剂[NaBH4 NaBH3CN NaBH(OAc)3]对水和空气敏感，并且会释放硼烷和氢气，这是这些试剂存在对缺陷。氢化试剂[NaBH4 NaBH3CN NaBH(OAc)3]均为固体，易于操作使用，在实验室小规模合成上应用广泛。相对于硼氢化钠(NaBH4)而言，NaBH3CN和NaBH(OAc)3活性低，因此对官能团的容忍性高，还原选择性好，适用于复杂分子的后期修饰。文献报道，NaBH3CN和NaBH(OAc)3可以在不影响羰基的情况下快速还原亚胺离子。目前，对应于不同类型的底物有大量的还原胺化方法报道。在实际应用中，最为常见的有五种：H2 Pd/C、氢化试剂[NaBH4 NaBH3CN NaBH(OAc)3]和CO/Rh2(OAc)4。那么，这些试剂应用于还原胺化，有哪些区别呢？氢化试剂[NaBH4 NaBH3CN NaBH(OAc)3]
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简介
还原胺化，在有机合成、药物化学、生物化学等方面扮演着重要的角色，这是构建C-N键的关键方法。
关于还原胺化的方法报道很多，而且常用的试剂、反应条件等也不少。那么，我们该如何选择还原胺化的反应试剂与条件呢？
目前，对应于不同类型的底物有大量的还原胺化方法报道。在实际应用中，最为常见的有五种：H2 Pd/C、氢化试剂[NaBH4 NaBH3CN NaBH(OAc)3]和CO/Rh2(OAc)4。
那么，这些试剂应用于还原胺化，有哪些区别呢？
氢化试剂[NaBH4 NaBH3CN NaBH(OAc)3]
氢化试剂[NaBH4 NaBH3CN NaBH(OAc)3]均为固体，易于操作使用，在实验室小规模合成上应用广泛。相对于硼氢化钠(NaBH4)而言，NaBH3CN和NaBH(OAc)3活性低，因此对官能团的容忍性高，还原选择性好，适用于复杂分子的后期修饰。文献报道，NaBH3CN和NaBH(OAc)3可以在不影响羰基的情况下快速还原亚胺离子。
氢化试剂[NaBH4 NaBH3CN NaBH(OAc)3]对水和空气敏感，并且会释放硼烷和氢气，这是这些试剂存在对缺陷。
此外，氰基硼氢化钠(NaBH3CN)的还原需要专门处理高毒性反应副产品，例如HCN。
H2 Pd/C
化学过程需要考虑原子经济性和尽可能减少废弃物的产生。使用氢气作为还原试剂进行还原胺化，可以说是最为理想的。
但是，用氢气进行还原胺化也存在很大的缺点：选择性差。使用H2 Pd/C体系时，一些易于还原的基团(例如羰基，硝基，芳环上的氯、溴等)、保护基（例如苄基、Cbz等）都可能受到影响，而产生副产物。
即使在室温和低压条件下，H2 Pd/C应用与还原胺化也是低效并且低选择性的。
CO/Rh体系
一氧化碳（CO）在工业上应用广泛，是一个便宜易得的气体。
CO/Rh系统的主要优点是没有外部氢源，这为该方法提供了独特的选择性，Rh催化剂所促进的CO既可以作为还原剂，又可以作为氧原子的清除剂。在这个体系中，副产物只有二氧化碳，反应后只需要释放气体即可，无需额外的纯化操作。
在该体系中，一氧化碳是剧毒、易燃物，因此使用过程需要做好安全防护措施。
上表，汇总了五个还原试剂的理化特性与区别，从中我们可以一览这些试剂的特点。
还原胺化试剂应用上的区别
了解了还原试剂的特性后，我们再看看这些试剂在实际还原胺化应用上的区别。
从上表数据中可知，H2 Pd/C体系选择性差，导致其在还原胺化中难以获得期望还原胺化产物，在11个例子中，仅两个产物可以获得60%以上收率，而大部分化合物则是由于副反应的存在（脱苄、脱卤、过还原等）没有得到期望产物。
硼氢化钠(NaBH4)只有在给电子芳胺和芳基醛类型底物的还原胺化中给出较好的结果；氰基硼氢化钠(NaBH3CN)在硼氢化钠(NaBH4)基础上，还可以高效还原苯胺类型底物；NaBH(OAc)3在前两者基础上，还以对酮与苄胺、脂肪醛与对甲氧基苯胺类型底物进行有效的还原胺化。从这些结果可知，选择性与适用范围顺序为：NaBH(OAc)3>(NaBH3CN)>(NaBH4)。
相对而言，CO/Rh系统则在多种类型的反应底物中，都给出了很好的还原胺化结果，尤其值得注意的是，该系统对酮与二级胺的还原胺化给出了接近定量的产率。
优化还原胺化条件
根据文献报道，添加一些试剂（例如四氯化钛，钛酸四异丙酯，乙酸等）可以有效低提高还原胺化的效率。
从上图表中，经过条件优化后，氢化试剂[NaBH4 NaBH3CN NaBH(OAc)3]可以还原的底物范围得到了很大拓展。H2 Pd/C体系虽然还是选择性差，但是可以对某些类型底物还原胺化得到相应的产物。表现最为优异的还是CO/Rh系统，其在合成大位阻胺的还原胺化中具有强大的作用。
还原胺化在药物合成中的应用
下面，我们通过一些药物合成中还原胺化的反应，进一步了解这些还原试剂的应用。
Suvorexant
Pramipexole
从这例子中，可以看到不同是还原试剂以及试剂用量对还原胺化的影响。
Sertraline
上述例子，也可以得知，使用不同是试剂与反应条件，最终反应的效率、产率差别很大。
Rivastigmine
这是一个简单的小分子药物，主要由Teva制药或Novartis药业生成，用于治疗Alzheimer病（老年痴呆）和Parkinson病症。关于该药物分子还原胺化的研究有很多。
分步还原胺化，通过手性拆分得到所需构型化合物：
先与二甲胺进行还原胺化，再经手性拆分与官能化；或者先进行官能化，接着与二甲胺还原胺化，最后通过手性拆分，得到目标化合物：
通过引入手性辅基还原胺化：
催化不对称还原胺化：
通过该例子，我们可以得知还原胺化方法的多样性，通过使用不同的方法，可以有效低制备所需化合物。
评述
还原胺化在有机合成药物化学等领域，具有重要的应用价值。学习并掌握该类型反应的相关知识与技巧，有助于我们更好地进行还原胺化操作。
