细胞焦亡机制模式图（科研热点来袭细胞焦亡）

细胞焦亡机制模式图（科研热点来袭细胞焦亡）我们直接用“pyroptosis”作为关键字搜索，发现有“GOBP_PYROPTOSIS”和“REACTOME_PYROPTOSIS”两个结果，分别包含18和27个基因（两者交集和并集情况分别为5和40）。对比铁死亡和m6A，为了了解细胞焦亡的反常现象，我们先找一个最直接最贴近数据的一个方式：直接去MSigDB数据库一探究竟。自从邵峰院士在nature上发表关于细胞焦亡的新机制，在18年就有人基于国自然基金中标趋势判断细胞焦亡是下一个研究热点。一转眼三年了，从PubMed发文数量上来看，细胞焦亡确实越来越火热（图1）。但是，让人比较费解的是，细胞焦亡相关的纯生信分析文章三年来一篇都没有。以生物信息的数据挖掘能力来看，这显然是很不正常的。图1.PubMed细胞焦亡发文统计探索原因

“虽然做生物信息无法获得诺贝尔奖，但获得诺贝尔奖的路上，离不开生物信息。”

——弗雷德里克·桑格

生物信息在科研领域的重要性不言而喻。尤其是复杂疾病的挖掘中，有着至关重要的作用。生物信息的个性化、时效性、真实性，也直接影响着每位科研人工作成果的质量。有效的借助生物信息，可以做到“加速课题进度”、“全面保证真实”、“控制各项成本”。至今，生信的数据挖掘已愈发受关注，对科研的积极影响也愈来愈大。

生信人团队组建以来，利用生物信息解决临床问题、挖掘科研热点。已积累了一定数量的案例及应用性较强的模块化思维。本文将围绕细胞焦亡生信专题展开讨论，同时希望各位关注生信的朋友们，多来探讨。

自从邵峰院士在nature上发表关于细胞焦亡的新机制，在18年就有人基于国自然基金中标趋势判断细胞焦亡是下一个研究热点。一转眼三年了，从PubMed发文数量上来看，细胞焦亡确实越来越火热（图1）。但是，让人比较费解的是，细胞焦亡相关的纯生信分析文章三年来一篇都没有。以生物信息的数据挖掘能力来看，这显然是很不正常的。

图1.PubMed细胞焦亡发文统计

探索原因

对比铁死亡和m6A，为了了解细胞焦亡的反常现象，我们先找一个最直接最贴近数据的一个方式：直接去MSigDB数据库一探究竟。

我们直接用“pyroptosis”作为关键字搜索，发现有“GOBP_PYROPTOSIS”和“REACTOME_PYROPTOSIS”两个结果，分别包含18和27个基因（两者交集和并集情况分别为5和40）。

结合搜索结果，我们先到gene ontology数据查看具体情况。同样以“pyroptosis”为关键字进行检索，可以发现有两个GO Term：BP_PYROPTOSIS和CC_PYROPTOSOME COMPLEX。其中CC_PYROPTOSOME COMPLEX还没有基因收录，因此我们主要查看BP_PYROPTOSIS的情况。

图2.PYROPTOSIS Ancestor Chart

Gene ontology数据库对细胞焦亡的定义为：一种依赖于Caspase-1的细胞死亡子程序，与il -1 β和IL-18等热原介质的产生相关。

从Ancestor Chart可以看到BP_PYROPTOSIS属于程序性细胞死亡，并且包含两个Child Terms，其中GO:0140639还未注释（图2）。从Annotations统计表（表1），我们可以直观的看到，三年来没有生信文章的可能原因：到21年6月份为止，大量的annotation从20年才开始出现。

表1.annotation terms

另一方面，我们到KEGG数据搜索细胞焦亡通路，然而并没有结果。 在REACTOME数据库（图3），

我们可以看到REACTOME_PYROPTOSIS的Literature References只有四篇，最早也是17年。

图3.REACTOME

从现在的结果来看，调控的基因不足和研究背景缺乏可能是造成生信文章没有出现的原因。

调控机制

既然提到研究背景，我们需要先了解细胞焦亡的分子机制。目前已知的细胞焦亡样细胞死亡最早可以追溯到1986年的一份报道，作者表明使用LT处理原代小鼠巨噬细胞可诱导细胞死亡，并迅速释放细胞内容物。2009年Nomenclature Committee on Cell Death（NCCD）详细介绍了关于细胞死亡相关的术语，其中就包括了细胞焦亡“pyroptosis”。2012年NCCD在其他细胞死亡方式的初步定义中，定义了细胞焦亡：依赖于 caspase-1 的细胞死亡子程序。2018年NCCD更新了细胞死亡的分类（图4），其中细胞焦亡定义为：一种严重依赖于gasdermin蛋白家族成员形成质膜孔的RCD，通常（但不总是）是炎症性caspase激活的结果。

图4.细胞死亡

结合17年邵峰院士发表的细胞焦亡综述，我们可以看到细胞焦亡的分子机制。经典的炎性小体传感器检测到不同的微生物信号，通过ASC或者NLRC4受体激活caspase1。Caspase4/5/11特异性的结合LPS。激活caspase1和caspase4/5/11 会切割GSDMD在N-terminal gasdermin-N and C-terminal gasdermin-C domains间的连接，从而破坏两个domain的自身抑制相互作用。释放出来的gasdermin-N domain与质膜中磷酸肌醇结合并寡聚形成12-14nm的膜孔。膜孔的形成破坏了渗透潜能，导致了细胞膨胀和最终溶解。膜孔还能作为细胞外成熟的1L-1β释放的出口（图5）。

图5.pyroptosis

细胞焦亡与疾病和肿瘤

已有研究发现酒精的蓄积是caspase-1的抑制剂，促进食管上皮细胞释放IL-18和IL-1β，已证实与细胞焦亡有关。

细胞焦亡也与胃癌 (GC) 相关。GSDMD在GC细胞中的表达相对于邻近的非癌细胞降低，促进了癌细胞的增殖。

NALP1/NLRP1蛋白是 NALP 家族蛋白之一，可诱导细胞凋亡和细胞焦亡。与邻近的正常细胞相比，结直肠癌细胞中的 NALP1 mRNA 和蛋白质水平降低，而抗癌药物 DAC（5-aza-2-deoxycytidine）可以提高 NALP1 的表达水平以抑制结直肠癌的进展。

在宫颈癌、乳腺癌等其他癌症中，细胞焦亡同样发挥着重要的作用（表2）。

表2.细胞焦亡与癌症

这些证据表明细胞焦亡能够有成为癌症诊断标志物的潜力，有助于预防和治疗癌症。

诱导癌细胞焦亡可用于癌症治疗。

在某些情况下，细胞死亡无疑对人类健康有益，特别是对癌症治疗。细胞焦亡作为一种细胞死亡，可以抑制癌症的发生和发展。一些研究表明，化疗药物、试剂、天然产物和靶向治疗药物可引发多种癌症的细胞焦亡（表3，图6）。因此，焦亡将成为癌症治疗的新靶点。

表3.细胞焦亡与药物

图6.药物与细胞焦亡调节

化疗药物诱导的细胞焦亡具有抗癌作用：

化疗药物能够通过激活细胞焦亡引起细胞死亡，邵峰等人17年提出，doxorubicin actinomycin-D bleomycin and topotecan化疗药物能够在肺癌NCI-H522细胞中通过caspase3裂解GSDME诱导细胞焦亡。最近的研究中，发现化疗的顺铂和紫杉醇均通过caspase3/GSDME激活来诱导细胞焦亡。这些研究为化疗药物暴露于癌细胞时，细胞焦亡的应用提供了理论基础。

此外，与单一疗法相比，化疗与其他方式的组合更能够有效地促进癌细胞的焦亡以刺激强烈的免疫反应以防止肿瘤发生。例如PLK1抑制剂能够通过抑制DNA损伤修复和诱导Bax/caspase3/GSDME介导的细胞焦亡，使得食管鳞状细胞癌对顺铂敏感。

非化疗药物诱导的细胞焦亡发挥抗癌作用：

高剂量的化疗药物可用于维持治疗活性，但会引起不良反应，包括组织损伤和体重减轻。神药二甲双胍，能够通过靶向miR-497/Proline- glutamic acid- and leucine-rich protein-1 (PELP1)通路激活GSDMD介导的细胞焦亡治疗食管癌。化合物L61H10，在肺癌细胞中发挥抑癌作用，且无明显副作用。这些研究为支持细胞焦亡作为分子靶向药物消灭致癌基因成瘾的肿瘤细胞新机制提供了思路。

细胞焦亡有关因素

体内肿瘤细胞焦亡的发生表明焦亡在调节肿瘤发生中的潜在作用。触发癌细胞凋亡已被设计并应用于消除恶性细胞。由于肿瘤的特征之一是逃避凋亡，因此诱导细胞焦亡在抗凋亡肿瘤的治疗中尤为重要。基于炎症-癌症转化和慢性炎症诱导细胞癌变的理论，细胞焦亡作为促炎性死亡的一种方式，可以形成适合肿瘤细胞生长的微环境。与细胞焦亡有关的因素具有促进和抑制肿瘤发生的双重机制。进一步探索不同肿瘤细胞的焦亡机制，以及与信号通路上下游相关的蛋白质，可以为相关肿瘤的治疗提供新的思路。

最近的研究揭示了lncRNA在调节细胞焦亡方面的重要功能，通过对细胞焦亡信号通路相关蛋白的直接或间接作用，lncRNA参与了心血管疾病、肾病、免疫疾病和其他疾病的病理过程。

此外，已有研究表明miR-214可以降低caspase-1的表达并抑制胶质瘤细胞的肿瘤增殖、迁移和侵袭，使用caspase-1 抑制剂后，肿瘤细胞的上述能力恢复，表明 miR-214 可以通过调节 caspase-1 诱导胶质瘤细胞焦亡，从而抑制肿瘤生长。

2020年的science文章指出，gasdermin 介导的细胞焦亡确立为一种细胞毒性淋巴细胞杀伤机制，可增强抗肿瘤免疫。2020年的两篇nature文章表明，少量的肿瘤细胞发生焦亡，即可有效调节肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫反应；以及肿瘤 GSDME 通过激活细胞焦亡作为肿瘤抑制因子，增强抗肿瘤免疫。这些研究都为研究癌症与细胞焦亡提供了强有力的理论基础。

总之，越来越多的证据表明细胞焦亡在肿瘤进展过程中具有双重抗肿瘤和促肿瘤作用。随着细胞焦亡在人类疾病多个领域的发展及其机制的逐步分析，焦亡与细胞凋亡和自噬类似，将对癌症的诊断和治疗产生不可估量的影响。

总结

正如18年有人预测的一样，细胞焦亡确实成为了现在的研究热点。随着研究的逐渐深入，细胞焦亡在接下来的时间里，还会继续火热。通过对细胞焦亡关键基因和研究现状的概览，可以预见，未来的几年，生信分析文章一定会出现，并且越来越多。细胞焦亡预后模型、细胞焦亡分子亚型、细胞焦亡多组学分析、细胞焦亡相关非编码RNA都是可用的切入点。当然，细胞焦亡数据库肯定也会出现。

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