如何快速理解vhd（国际视角论国内外GVHD防治的现在与未来）
如何快速理解vhd（国际视角论国内外GVHD防治的现在与未来）在美国，JAK1/2抑制剂芦可替尼目前是一线糖皮质激素耐药aGVHD的标准治疗药物。而在中国，抗白细胞介素2受体抗体（IL-2RA）单抗（巴利昔单抗）是迄今国内最多选用的aGVHD二线药物。目前，新型JAK抑制剂以及阻止T细胞转运至疾病靶位或T细胞活化靶位的药物正在开发中，如果这些药物具有治疗活性，未来也可能用于aGVHD预防或一线治疗。同时，研究人员也在尝试开发新的GVHD预防或一线治疗的策略，例如协同刺激信号阻断等。主要终点为第28天完全缓解（CR）和部分缓解（PR）率，西罗莫司组与泼尼松组相似（64.8% vs 73.0%，p=0.68）。次要终点为第28天伴泼尼松≤0.25mg/kg/d治疗的CR/PR率，西罗莫司组优于泼尼松组（66.7% vs 31.7%，p＜0.001）。该研究为治疗aGVHD引入了无糖皮质激素疗法的新策略。另外，在抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的应用方面，中国和
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗多种血液系统疾病的有效方法，单倍型造血干细胞移植（haplo-HSCT）的成功使造血干细胞移植病例数量快速增长。尽管在过去的十年中，移植物抗宿主病（GVHD）的防治获得了较大进展，但GVHD仍然是allo-HSCT的主要合并症和死亡原因。
哈佛大学医学院医学副教授Corey S. Cutler博士表示，GVHD的防治正在进入一个新的阶段，除了在急性GVHD（aGVHD）和慢性GVHD（cGVHD）的预防方面取得了进展之外，目前已有几种药物可以用于糖皮质激素耐药或晚期GVHD的治疗，而更重要的是，研究者们正在尝试将这些新疗法推向一线治疗，而不是等待患者发展成为糖皮质激素耐药或难治。
GVHD预防策略探索
在GVHD预防方面，基于最新的随机研究结果，泛T细胞耗竭可能不是一种有效的预防策略，研究人员正在尝试T细胞亚群的选择性耗竭，这可能带来更好的疗效。
另外，在抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的应用方面，中国和北美仍将其主要用于GVHD预防，而欧洲大部分地区将ATG作为一种标准治疗药物。不得不提到的是，近年来有学者认为在脐血干细胞移植中可以不使用ATG。安徽省立医院孙自敏教授团队采用清髓性预处理方案环孢素A（CsA） 霉酚酸酯（MMF）预防GVHD进行非血缘脐血干细胞移植，对照组为清髓性预处理方案CsA MMF MTX或ATG-FreseniusS（7.5 mg/kg/d ×3 d）预防GVHD进行的非血缘脐血干细胞移植，两组间Ⅱ～Ⅳ、Ⅲ/Ⅳ度aGVHD的发生率差异均无统计学意义，而不含ATG组的植入率、无病生存率和总生存率明显优于使用ATG组，差异有统计学意义。
aGVHD治疗现状与研究进展
糖皮质激素是aGVHD的标准一线治疗。目前有多项临床试验正在探索最小化糖皮质激素暴露的策略，多中心随机II期BMT CTN 1501研究就是其中一项。该研究招募了127例初治标危aGVHD患者，比较了西罗莫司与泼尼松的疗效。
主要终点为第28天完全缓解（CR）和部分缓解（PR）率，西罗莫司组与泼尼松组相似（64.8% vs 73.0%，p=0.68）。次要终点为第28天伴泼尼松≤0.25mg/kg/d治疗的CR/PR率，西罗莫司组优于泼尼松组（66.7% vs 31.7%，p＜0.001）。该研究为治疗aGVHD引入了无糖皮质激素疗法的新策略。
在美国，JAK1/2抑制剂芦可替尼目前是一线糖皮质激素耐药aGVHD的标准治疗药物。而在中国，抗白细胞介素2受体抗体（IL-2RA）单抗（巴利昔单抗）是迄今国内最多选用的aGVHD二线药物。目前，新型JAK抑制剂以及阻止T细胞转运至疾病靶位或T细胞活化靶位的药物正在开发中，如果这些药物具有治疗活性，未来也可能用于aGVHD预防或一线治疗。同时，研究人员也在尝试开发新的GVHD预防或一线治疗的策略，例如协同刺激信号阻断等。
cGVHD治疗现状与研究进展
cGVHD是alloSCT后受者远期死亡的主要原因，其一线治疗药物为糖皮质激素。目前已有多个药物对cGVHD具有显著疗效，2017年，基于在患有严重口腔和皮肤cGVHD的患者中进行的PCYC-1129-CA（NCT02195869）II期研究结果，伊布替尼被FDA批准用于糖皮质激素耐药cGVHD的二线治疗。Corey S. Cutler博士表示，预计在2021年底之前，芦可替尼和belumosudil（KD025）也将被批准用于糖皮质激素耐药cGVHD的治疗。
多中心、开放标签、随机III期REACH3研究纳入了329例≥12岁的重度糖皮质激素耐药或糖皮质激素依赖cGVHD，且造血干细胞移植后髓系（绝对中性粒细胞计数>1000/mm3）和血小板（PLT>25000/mm3）植入的患者，比较了JAK抑制剂芦可替尼与最佳可及治疗（BAT）的疗效。芦可替尼组的6个月ORR为49.7％（CR：6.7%；PR：43%），而BAT组为25.6％（CR：3%；PR：22.6%）（P<0.001）。芦可替尼组的中位无失败生存（FFS）显著长于BAT组（未达到 vs 5.7个月；P<0.0001），改良的Lee症状评分（mLSS）缓解率显著高于BAT组（24.2％ vs 11.0％；P=0.0011）。
口服选择性ROCK2抑制剂belumosudil（KD025）治疗cGVHD的关键II期临床试验（ROCKstar研究），纳入132例≥12岁、alloSCT后诊断为cGVHD且既往接受过2-5线治疗的患者，接受belumosudil每日一次200mg（200mg QD）或每日2次200mg（200mg BID）治疗。6个月时，两个剂量组的ORR相当：分别为73％（QD）和77％（BID），Lee症状评分缓解率分别为42％和36％。中位达缓解时间为4周，中位缓解持续时间为50周，60%的患者缓解持续时间超过20周。12个月时总生存率为90％（95％CI：82％-93％），FFS率约为58％。最常见的不良事件是疲劳（38％）、腹泻（33％）和恶心（28％）。
除了芦可替尼和belumosudil，CSF1R拮抗剂axatilimab治疗≥2线cGVHD的I期临床试验也正在进行中。除了用于治疗糖皮质激素耐药cGVHD的药物外，研究人员还使用一些较新的药物作为一线治疗进行研究，以减少糖皮质激素的使用，尽量降低其毒性。研究人员还开发了预防移植后cGVHD的策略，如移植后环磷酰胺方案，或在移植后cGVHD出现之前预防性使用新的药物等。
结论
在GVHD的全程管理中，除了全身治疗外，通过局部免疫抑制和支持措施对单个器官进行支持治疗也尤为重要。随着移植技术体系的不断完善，患者对移植后生活质量的诉求越来越高，规范并优化GVHD防治对提高移植的成功率、改善患者生存十分重要，期望未来可以通过新的预防和治疗策略实现GVHD的个体精准化防治。
参考文献：
[1] 中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识（Ⅲ）——急性移植物抗宿主病（2020年版）.
[2] Corey S. Cutler. My Thoughts on Current and Future Prophylactic and Therapeutic Strategies for GVHD. https://www.clinicaloptions.com/oncology/programs/2021/gvhd-advances/clinicalthought/ct/page-1.
[3] 慢性移植物抗宿主病（cGVHD）诊断与治疗中国专家共识（2021年版）.
[4] Joseph Pidala Mehdi Hamadani Peter Dawson et al. Randomized multicenter trial of sirolimus vs prednisone as initial therapy for standard-risk acute GVHD: the BMT CTN 1501 trial. Blood (2020) 135 (2): 97–107.
撰稿：Mia J
