移植后打刺激因子有什么作用（移植后CMV感染患者或可使用第三方供者来源CMV-CTLs抗感染）
移植后打刺激因子有什么作用（移植后CMV感染患者或可使用第三方供者来源CMV-CTLs抗感染）>>>>近年来，第三方供者源CMV-CTLs开始应用于临床，因为其可以快速从库中获得，仅需要1-3个HLA位点相合，一份细胞产品可以用于多位患者，很好地克服了移植供者源CMV-CTLs的缺陷。然而，第三方供者源CMV-CTLs可能引起GVHD，且回输后体内存在时间有限，其与移植供者源CMV-CTLs的临床安全性及有效性是否存在差异？以及两种CMV-CTLs过继回输后重建体内的免疫功能是否有差别？该研究基于人源化小鼠与临床队列研究比较第三方供者来源及移植供者来源CMV-CTLs治疗移植后CMV感染的临床疗效及其回输后促进免疫重建功能。>>>>研究背景CMV是异基因造血干细胞移植早期主要的感染病原及致死原因。前期研究显示，移植后难治性CMV感染是CMV病及移植后非复发死亡的独立危险因素，严重影响移植疗效，是目前急需解决的科学问题和临床难题。研究表
【1分钟秒懂要点】
1. 过继回输移植供者源的巨细胞病毒（CMV）特异性细胞毒T淋巴细胞（CMV-CTLs）可有效防治移植后CMV感染。但是供者来源的CMV-CTLs获得产品周期长，很多时候不能满足临床需要；且对于供者CMV血清学阴性、以及接受脐血及无关供者移植的患者，不能获得移植供者来源的CMV-CTLs。
2. 近年来第三方供者源CMV-CTLs开始应用于临床，因为其可以快速从库中获得，仅需要1-3个HLA位点相合，一份细胞产品可以用于多位患者，很好地克服了移植供者源CMV-CTLs的缺陷。然而，第三方供者源CMV-CTLs可能引起GVHD，且回输后体内存在时间有限，其与移植供者源CMV-CTLs的临床安全性及有效性是否存在差异？以及两种CMV-CTLs过继回输后重建体内的免疫功能是否有差别？
3. 该研究通过两种人源化小鼠以及临床队列研究，分析比较第三方供者来源及移植供者来源CMV-CTLs治疗移植后CMV感染的安全性及疗效，并分析比较了两种CMV-CTLs回输后体内免疫重建功能恢复情况。
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研究背景
CMV是异基因造血干细胞移植早期主要的感染病原及致死原因。前期研究显示，移植后难治性CMV感染是CMV病及移植后非复发死亡的独立危险因素，严重影响移植疗效，是目前急需解决的科学问题和临床难题。研究表明降低移植后CMV感染的发生依赖于机体CMV特异性免疫功能的良好重建，尤其是CMV-CTLs的重建。多项研究发现CMV-CTLs数量重建延迟的患者，发生难治持续CMV感染的几率显著增高。近年来，国外一些小规模的I期和II期临床研究通过过继回输移植供者来源的CMV-CTLs预防或治疗CMV感染，可获得CMV-CTLs的体内重建并有效抑制病毒复制，同时不增加急性移植物抗宿主病（GVHD）等相关并发症，且防治CMV感染总的反应率在50-100%。但是移植供者来源的CMV-CTLs，对于每一位移植患者都需要专门进行CMV-CTLs培养，获得CMV-CTLs产品的周期长，很多时候不能满足临床需要；且对于供者CMV血清学阴性、以及接受脐血及无关供者移植的患者，不能获得移植供者来源的CMV-CTLs。
近年来，第三方供者源CMV-CTLs开始应用于临床，因为其可以快速从库中获得，仅需要1-3个HLA位点相合，一份细胞产品可以用于多位患者，很好地克服了移植供者源CMV-CTLs的缺陷。然而，第三方供者源CMV-CTLs可能引起GVHD，且回输后体内存在时间有限，其与移植供者源CMV-CTLs的临床安全性及有效性是否存在差异？以及两种CMV-CTLs过继回输后重建体内的免疫功能是否有差别？该研究基于人源化小鼠与临床队列研究比较第三方供者来源及移植供者来源CMV-CTLs治疗移植后CMV感染的临床疗效及其回输后促进免疫重建功能。
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研究方法
研究者将辐照后的NPG小鼠回输粒细胞集落刺激因子动员后的健康人外周血单核细胞进行移植，人源化成功后，在感染模型中给予小鼠腹腔注射感染了CMV的人成纤维层细胞MRC5，并在4周后给予小鼠回输供者来源或第三方来源的CMV-CTLs。
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研究结果
基于小鼠模型的结果显示如图1。回输供者源及第三方CMV-CTLs均能显著降低CMV感染；在肿瘤模型中给予小鼠尾静脉注射负载pp65肽段的RAJI肿瘤细胞，结果显示供者源和第三方CMV-CTLs均能显著降低肿瘤负荷。小鼠体内总体的CMV-CTLs比例在回输后均升高，并且在第7和14天较未回输组存在显著性差异；回输后CD8 细胞PD-1表达下调；供者源和第三方CMV-CTLs回输组间重建的CMV-CTLs数量及PD-1表达均无统计学差异。该研究结果证实供者源和第三方CMV-CTLs回输均促进CMV特异性免疫重建，逆转T细胞耗竭。研究者通过CFSE染料示踪回输的CMV-CTLs细胞，CFSE CTL代表过继性回输的细胞，而CFSE-CTL代表内源性扩增的细胞，结果显示无论是第三方还是供者源，内源性CTL细胞比例随回输时间逐渐增高，提示回输的CMV-CTLs刺激内源性免疫的重建。
图1 小鼠模型比较移植供者源及第三方供者源CMV-CTLs回输疗效及免疫重建
基于临床队列的结果显示如图2，第三方CMV-CTLs组41.9%的患者接受1次CMV-CTLs回输，供者源CMV-CTLs组82.3%患者接受1次CMV-CTLs回输。两组患者CMV-CTLs回输后均未发生CRS反应及严重的III-IV度GVHD，第三方CTL组中3例患者回输后发生1-2度GVHD，供者源CMV-CTLs组中7例患者回输后发生1-2度GVHD，两组患者在回输后GVHD发生率上无统计学差异。在临床疗效上，结果显示，第三方及供者源CMV-CTLs组在CMV-CTLs回输后CMV最高拷贝数均显著下降（图2A）；CMV-CTLs回输后4周，供者源及第三方CMV-CTLs组累计CR率分别为83.1% (95% CI 66.7%-94.5%) 及80.6%(95% CI 73.7%-92.5%) ，两组无统计学差异（图2B）；在CMV-CTLs回输后6周，供者源及第三方CMV-CTLs组累计CR率分别为88.1%(95% CI 79.8%-96.3%)及83.9%(95% CI 71.0%-96.8%)，两组无统计学差异（图2B）。TCR谱结果显示回输的移植供者和第三方供者源CMV-CTLs刺激内源性CMV-CTLs重建。
图2 移植供者源及第三方供者源CMV-CTLs临床回输疗效比较
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研究者解析
研究者围绕移植后CMV感染及细胞免疫治疗，进行了一系列临床及基础研究，阐明了CMV-CTLs过继回输防治移植后CMV感染的体内机制，提出CMV-CTLs过继回输逆转T细胞耗竭（J Infect Dis，2017）、促进内源性CMV特异性免疫重建(Clin Infec Dis 2019)的重要免疫机制。基于前期研究结果CMV-CTLs过继回输促进的是内源性免疫重建，而非回输物的扩增，通过两个人源化小鼠动物模型及大样本临床队列，首次证实了第三方供者和移植供者源CMV-CTLs具有相同的抗CMV感染的能力及重建体内免疫功能的能力，为第三方供者来源CMV特异性T细胞建库、临床应用提供了有力依据，对于解决临床上移植供者CMV-IgG阴性的难治性CMV感染患者的CMV特异性T细胞来源问题具有重要科学意义及临床应用价值。
参考来源：
Pei XY Liu XF Zhao XY Lv M Mo XD Chang YJ Shang QN Sun YQ Chen YH Xu LP Wang Y Zhang XH Liu KY Huang XJ. Comparable anti-CMV responses of transplant donor and third-party CMV-specific T cells for treatment of CMV infection after allogeneic stem cell transplantation. Cell Mol Immunol. 2022 Jan 11. doi: 10.1038/s41423-021-00829-y. Epub ahead of print. PMID: 35017718.
