胰腺癌外科最大的手术（胰腺癌外科诊治进展）
胰腺癌外科最大的手术（胰腺癌外科诊治进展）(1)A(Anatomy)为解剖学可切除性。精确的术前影像判断是评价解剖学可切除性的主要手段，邻近血管受侵是导致局部不可切除的最重要因素。除远处转移被认为不可切除外，根据以下3个方面确定胰腺癌可切除性：80%的胰腺癌发展过程中会出现远处转移，术后早期即可出现肝转移，肺转移则相对较晚，即便胰腺癌术后5年以上仍有复发病例，5年无复发并不等同于治愈。像乳腺癌、直肠癌一样，胰腺癌也应作为全身性疾病来治疗。远处转移的患者即使手术也不能改善生存，相反因手术带来的并发症而可能使其丧失辅助治疗的机会。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network NCCN)指南自2015年起将MDT写入胰腺癌的治疗决策，改变了以往外科手术优先的胰腺癌治疗思路。通过MDT筛选出合适的患者，制定个体化治疗方案，选择合适的手术时机使手术转化为生存获益，是胰腺外科医师追求的终极
作者：马朝来 修典荣
文章来源：国际外科学杂志 2018 45（5）
近10年来，胰腺外科取得了长足的发展，多学科协作团队(Multidisciplinary team MDT)、微创外科、快速康复(Enhanced recovery after surgery ERAS)理念逐渐成熟。由于技术水平的提高，在大的胰腺中心，患者的围手术期病死率降低到5%以内，但并发症发生率仍可达30%以上，胰腺切除仍然是腹部外科中较复杂、风险较高的手术之一。
胰腺癌是最常见的胰腺高度恶性肿瘤，手术切除是胰腺癌患者获得治愈的唯一可能途径，但因胰腺癌发现时肿瘤多已远处转移或处于局部晚期，手术切除率仅有20%。而术后局部复发率却达27%～80%，以前胰腺外科治疗的重点在于提高手术切除率，减少局部残留和复发。近年来认识到远处转移是胰腺癌治疗失败的更为重要的原因。
80%的胰腺癌发展过程中会出现远处转移，术后早期即可出现肝转移，肺转移则相对较晚，即便胰腺癌术后5年以上仍有复发病例，5年无复发并不等同于治愈。像乳腺癌、直肠癌一样，胰腺癌也应作为全身性疾病来治疗。远处转移的患者即使手术也不能改善生存，相反因手术带来的并发症而可能使其丧失辅助治疗的机会。
美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network NCCN)指南自2015年起将MDT写入胰腺癌的治疗决策，改变了以往外科手术优先的胰腺癌治疗思路。通过MDT筛选出合适的患者，制定个体化治疗方案，选择合适的手术时机使手术转化为生存获益，是胰腺外科医师追求的终极目标。
一、胰腺癌可切除性判断
除远处转移被认为不可切除外，根据以下3个方面确定胰腺癌可切除性：
(1)A(Anatomy)为解剖学可切除性。精确的术前影像判断是评价解剖学可切除性的主要手段，邻近血管受侵是导致局部不可切除的最重要因素。
(2)B(Biology)为肿瘤生物学行为可切除性。存在不能明确的可疑肝转移病灶，血胆红素正常水平情况下血清CA19－9≥1 000 U/ml，活检阳性的区域淋巴结是肿瘤生物学行为临界可切除的不利指标，伴有CEA及CA125升高的胰腺癌生物学行为恶劣，即使切除预后也不佳。
(3)C(Patient condition)为患者情况，包括健康状况及重大合并症。高龄、东部肿瘤协作组评分≥2分及身体状况不佳如严重内科疾病等均可为手术禁忌证，导致无法行肿瘤切除手术。
NCCN指南侧重于解剖学因素，依据肿瘤局部与血管的关系将胰腺癌分为可切除、可能切除和不可切除；对可能切除者经过治疗后若达到可切除，手术R0切除率和生存期与初始可切除者相比差异无统计学意义。而MD Anderson癌症中心标准则是将三者结合起来进行判断，更为全面合理。
2016年美国临床肿瘤学会胰腺癌临床实践指南提出，胰腺癌无论是可切除，还是可能切除经治疗转化为可切除，其预后差异无统计学意义。因此，从远期治疗效果的角度来看，将胰腺癌中可切除与可能切除者合并为潜在可治愈的肿瘤的理念有利于推动胰腺癌积极综合治疗的发展，有助于改善患者的预后。
二、R0切除的标准
胰腺癌R0切除生存期明显优于R1切除；R2切除与不手术者相比生存期差异无统计学意义，还要承担手术潜在的并发症风险。R0切除标准系借鉴直肠癌环周切缘标准，以0 mm切缘未见肿瘤细胞定义切缘阴性，称为0 mm标准；距离切缘1 mm未见肿瘤细胞定为切缘阴性，称为1 mm标准。
胰腺癌的恶性程度明显高于直肠癌，并且只有采用相同的R0标准，不同研究结果间才具有可比性，所以1 mm标准更为业内接受，有可能成为国际通用标准。笔者所在单位率先在国内开展胰腺癌标本的标准化处理，提出胰腺癌标本的标准化处理和取材是获得切缘是否真正达到R0切除的信息的关键。
根据R0切除1 mm标准，R0切除的胰腺癌中位生存时间可达到41.2个月，而R1切除中位生存时间仅16.8个月。以R0为目的行切除手术，术后病理仅为R1切除，往往表明肿瘤恶性程度高，预后差；R1切除与肿瘤局部晚期、组织分化差、淋巴结转移、肿瘤直径大等因素均有关。
三、提高R0切除率的手术方法改进
1."动脉优先"入路：
近年来的研究证实，胰头癌累及肠系膜上静脉(Superior mesenteric vein SMV)或门静脉主要与其发生部位相关，联合静脉切除重建的胰腺癌手术并未增加围手术期并发症发生率和病死率，R0切除率及预后与静脉未受侵者差异无统计学意义。
而动脉受侵更多提示肿瘤的生物学行为恶劣，影响R0切除率，且联合动脉切除多伴有较高的围手术期并发症发生率及病死率，预后无显著改善，仍被列为手术禁忌证或相对禁忌证。肠系膜上动脉(Superior mesenteric artery SMA)是否受累对判断肿瘤是否可切除尤为重要。
"动脉优先"的手术策略要求在手术开始切断胰腺之前先行探查SMA，将最不容易切除彻底的步骤提至最前，对无法行R0切除者及时终止手术，以避免不得不行R2手术的尴尬。后来"动脉优先"衍化至先行探查SMA、腹腔干和肝动脉，横断各器官前即确定是否可切除。"动脉优先"策略的另一优点为先行控制胰头十二指肠区域动脉血供，减少传统手术先结扎静脉导致的淤血和出血，同时早期还可发现来源于SMA的变异肝动脉，避免术中误损伤。
"动脉优先"入路有6种之多，但目的一致，可以合理灵活选择甚至联合应用。对于术前影像学评估无血管受累的局限性胰头肿瘤，传统入路仍可采用。对于胰腺钩突部巨大肿瘤、SMV或SMA可能受侵、存在起源于SMA的变异肝动脉及胰颈部可能浸润肠系膜根部的肿瘤，"动脉优先"入路具有明显的优势。
2.全胰腺系膜切除理念：
全直肠系膜切除手术是直肠癌外科手术发展中的里程碑，显著降低了中低位直肠癌的局部复发率，提高了患者生存率。是否存在胰腺系膜，以及胰腺全系膜切除的可行性和临床价值也是外科争论的热点。Gockel等在尸体解剖中发现，在胰腺颈部与肠系膜血管之间存在纤维结缔组织连接，内含神经、血管和淋巴组织，第一次提出"胰腺系膜"的概念。
进一步尸体解剖学研究，证实所谓的"胰腺系膜"并没有类似于结直肠系膜的由纤维结缔组织构成的筋膜鞘，故普遍认为解剖学概念的胰腺系膜并不存在。另外作为"胰腺系膜"中的供血血管，腹腔干与SMA并不能像直肠上动脉一样常规切除，故对于胰头癌而言，真正意义上的全系膜切除无法做到。
但所谓的"胰腺系膜"区域与术后局部复发的主要部位一致，所以手术切除该区域组织有益于提高R0切除率并减少局部复发，有学者认为胰腺系膜理念的建立比是否存在真正的胰腺系膜更有临床意义。
法国学者Adham和Singhirunnusorn探索了后入路动脉先行胰腺全系膜切除术的临床意义。描述了胰腺全系膜切除的范围：由SMA根部右半周向足侧游离2～3 cm作为胰腺系膜切除的下界；腹腔干根部为胰腺系膜切除后界，沿腹腔干右侧180°清除动脉周围神经丛至发出肝总动脉处为上界；脾静脉和SMV/门静脉后壁为前界，对上述范围组织整块切除，做到SMA、腹腔干右侧180°骨骼化。
将SMV/门静脉轴与SMA、腹腔干构成的空间结构称为"胰腺系膜三角"，此处是影响R0切除和局部复发的主要区域。胰腺系膜理念指导下的全系膜切除术，有助于规范手术切除范围，提高对切缘及肿瘤局部复发的重视程度。
目前发表的研究多属回顾性，且样本量较小，混有除导管腺癌外其他肿瘤，无随访及预后相关因素的分析，初步结果均明确全胰腺系膜切除可提高R0切除率，对远期生存的影响尚需进一步研究。
3.胰体尾癌根治性顺行模块化胰脾切除术式：
与胰头癌相比，胰体尾癌症状出现晚，早期发现困难，局部侵犯发生率为35%～40%，R0切除率低，局部复发率高，预后更差。Strasberg等借鉴胰头部肿瘤手术原则，于1999年建立了根治性顺行模块化胰脾切除术(Radical antegrade modular pancreatosplenectomy RAMPS)。
除清扫胃十二指肠淋巴结、胰腺下缘淋巴结、脾门淋巴结及胃脾韧带淋巴结构成的胰体尾区淋巴引流环外，常规清扫腹腔干及SMA根部左侧半周淋巴结及神经丛。视肿瘤位置及是否侵及胰腺后被膜或后方脏器，取相应的切除平面，如沿左肾上腺前方平面称为前平面，而沿其后方切除左肾上腺达左肾实质表面，称之为后平面。
沿切除平面从右向左，先处理血管，清扫腹腔干及SMA左侧180°神经丛及淋巴脂肪组织，达动脉外膜，垂直向后至腹主动脉左侧为内侧界，以左肾静脉为下界，行胰体尾脾切除及区域淋巴结清扫。除后平面切除需切除左侧肾上腺外，若周围脏器受累，如左肾、结肠、小肠等，可联合切除。若侵及血管可切除重建，也做联合切除。Grossman等于2016年报道已完成RAMPS 78例，R0切除率达85%，获取淋巴结数量平均达到20枚，平均随访34个月，中位生存时间达24.6个月，实际5年生存率达到25.1%。
RAMPS最突出的优点是提高了R0切除率和更彻底地清扫了区域淋巴结。对左侧胰腺癌，特别是淋巴结未累及者，据报道，3年无病生存率达到55.6%，而传统术式为27.3%，与传统胰体尾癌手术相比，RAMPS更有利于局部控制肿瘤。2017年发表的一项系统性回顾性分析中，RAMPS的R0切除率为88%，平均获取淋巴结21枚，淋巴结阳性率为55%，并发症发生率为40%，中位生存时间达到21(14～25)个月，5年总生存率达到37%(26%～53%)。
RAMPS与传统手术相比，手术时间、总并发症发生率、B级和C级胰漏发病率、5年总生存率差异无统计学意义，但术中出血量少，获取淋巴结数目及R0切除率明显提高，达到了目前较为理想的肿瘤局部控制的效果，成为胰体尾癌根治的标准术式，但是否可改善生存尚无定论。
四、胰腺癌的新辅助治疗进展
在过去40年中，尽管胰腺癌的手术治疗和辅助治疗均取得了长足的进步，R0切除率提高，但是胰腺癌患者的5年生存率仅由3%升高到8%。胰腺癌患者术后发生复发和转移的概率达70%～85%，促使大家认识到即使胰腺在早期阶段也是全身系统性的疾病，为胰腺癌新辅助治疗提供了理论依据，胰腺癌患者接受新辅助治疗的比例逐年增加。
对于手术切除的胰腺癌患者，切缘情况是影响预后的关键因素。研究表明，胰腺癌患者接受新辅助治疗后R1切缘发生率明显降低。目前，对于局部晚期和临界可切除胰腺癌首选新辅助治疗，评估后再决定是否进行手术已成为标准的治疗方法。对于肿瘤分期晚和细胞分化差的胰腺导管腺癌患者，新辅助治疗能够带来明显的获益。
对于可切除胰腺癌是否进行新辅助治疗则还存在较大的争议。一项针对胰腺癌新辅助治疗前瞻性研究的Meta分析认为，可切除胰腺癌在新辅助治疗后的切除率为73.0%，R0切除率为88.2%，中位生存期为17.76个月，与直接手术切除后新辅助治疗患者相比差异无统计学意义，因此不建议对可切除胰腺癌患者进行新辅助治疗。
最新版本的NCCN指南建议对有明显CA19－9升高、肿瘤体积大、局部淋巴结肿大、明显体重减轻和明显疼痛等预后不良因素的可切除胰腺癌患者进行新辅助治疗。
五、微创技术在胰腺癌治疗中的应用
随着手术技术的进步和各种器械的发展，腹腔镜下复杂胰腺切除重建成为可能，甚至可行联合血管切除吻合，具备了胰腺癌手术的条件。
腹腔镜胰体尾癌切除术发展相对成熟，但术者的经验，肿瘤大小，周围脏器(肾上腺、十二指肠、胃、结肠、肾)受侵情况，以及肿瘤的外观表现(如浸润性生长或炎症反应)都是影响是否选择腹腔镜方式的重要因素。
腹腔镜RAMPS有望将微创性与根治性的优点相结合，韩国延世大学较早提出了肿瘤局限于胰腺、胰体尾与左肾上腺及左肾间筋膜完整、肿瘤距离腹腔干1～2 cm以上3条标准，符合标准的病例腹腔镜RAMPS安全可行。Kim和Hong于2017年报道了15例腹腔镜下RAMPS，R0切除率达到100%，术后复发率为26.7%。
目前尚无对比腹腔镜远端胰腺切除(Laparoscopic distal pancreatectomy LDP)与开腹远端胰腺切除治疗胰腺癌的随机对照试验(Randomized controlled trial RCT)研究结果。回顾性研究分析发现，腹腔镜手术切缘阳性率低于开放手术，获取淋巴结数目两者差异无统计学意义或LDP可获取更多的淋巴结。
多数研究认为，腹腔镜术后患者可以更早地接受辅助治疗。中位生存时间腹腔镜组为26个月，开放组为25个月，差异无统计学意义。欧洲内镜外科学会2017共识认为，腹腔镜远端胰腺切除手术治疗胰腺导管腺癌安全可行，术中出血量及住院时间均优于开腹手术，短期及长期肿瘤学结果相似。目前已有研究中LDP病例存在明显的选择偏倚，需要RCT进一步研究。
腹腔镜胰十二指肠切除术(Laparoscopic pancreaticoduodenectomy LPD)虽然已经成功开展，并在2011年报道了腹腔镜下联合静脉切除的LPD，但与LDP相比手术更为复杂。特别是钩突切除和胰肠吻合，要求更长的学习曲线，需要耗费大量的时间、精力和耐心，并发症及死亡风险更高。LPD优点是不开腹、出血少、住院时间短、恢复快。
发表的多数对照研究临床资料不全、可比性差，目前尚无RCT研究结果。尽管LPD有一定的发展前景，仍应严格选择病例，仅限于大的胰腺中心开展，在开腹胰腺手术和腹腔镜技能均纯熟的基础上，把腹腔镜作为可选的方法，开展临床研究。
机器人手术在国内已经应用于胰腺外科，优点是具有放大清晰的三维画面，能够过滤掉人手的震颤，使操作更为精准灵活，并且使习惯开腹手术的医师能够用微创的方式来为患者手术。其手术时间长于开腹，但出血量、恢复饮食时间、术后住院时间等方面均优于开腹手术，病死率及生存率差异无统计学意义。手术设备固定及高额的费用是限制其应用的重要因素。选择合适的病例在有条件的中心开展不失为微创手术的一种选择。
六、结论及展望
胰腺肿瘤外科领域已经成为外科学界的主要研究热点之一。随着新手术理念和新技术的应用，R0切除率提高，手术更加精准安全、微创。MDT、新辅助治疗等新策略兼顾到肿瘤生物学行为，改变了胰腺癌传统手术治疗模式。通过MDT提高认识，做到规范合理治疗，不断提高诊治水平，有望提高胰腺癌患者的生存率。
参考文献【略】
