mag怎么喂（一文理清MAG两三事临床必备）
mag怎么喂（一文理清MAG两三事临床必备）图2 MAG结构示意图（黄色）及其作用途径（Quarles R H. Myelin‐associated glycoprotein（MAG）: past present and beyond. Journal of neurochemistry 2007 100（6）: 1431-1448.）MAG在CNS髓鞘化少突胶质细胞和PNS的雪旺细胞上表达，是一种1型单通道跨膜糖蛋白（图2），其中细胞外结构域（Ig样域）有利于与不同配体和受体间的相互作用。MAG沿节间最内层的髓鞘膜与轴突接触，同时MAG也存在于其他髓鞘结构上，如轴突系膜、Schmidt-Lanterman 切口和结旁环。MAG的黏附作用通过与特定的神经节苷类（糖脂类，如脑神经节苷类GT1b和GD1a，以及可能的Nectin 样 （Necl） 蛋白1、4）相互作用维持髓鞘-轴突间距（轴突周围直径）。MAG参与轴突到髓鞘以及髓鞘
近年来随着抗体检测技术的进步，免疫相关疾病在神经内科越发多见。从中枢神经系统（CNS）的自身免疫性脑炎、脱髓鞘病，到周围神经系统（PNS）的吉兰巴雷综合征，抗体的检出为诊断提供了重要的线索，甚至成为其“金标准”。在其中，“MAG抗体”作为小众抗体却也不少见的跃现在大家的视野中，似乎与周围神经病有着密不可分的关系。那么，这个抗体究竟是怎样的存在？其对于诊断的意义如何？是“金标准”还是“伪指标”？MAG相关疾病应该如何诊断和管理？
作者：Tsai
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MAG与MAG抗体
我们知道，轴突的髓鞘形成对于脊椎动物CNS和PNS的动作电位传播速度有重要意义，同时还具有绝缘和降低电容的作用，也为长轴突提供了物理保护和代谢支持。髓鞘相关糖蛋白（MAG）存在于髓鞘-轴突界面，对于粘附和信号传导调节有髓轴突的形成和维持有重要作用，是神经系统的发育和功能发挥不可或缺的一环。
MAG学名髓鞘相关糖蛋白（myelin associated glycoprotein），是髓鞘的次要成分，在CNS和PNS的髓鞘蛋白中占比<1%。1973年，Quarles等学者首在大鼠CNS髓鞘中通过放射性岩藻糖的敏感性代谢标记物检测到MAG，而髓鞘和髓鞘相关膜存在精细化分离提示MAG富集于比富含脂质的多层致密髓鞘碎片更重的膜泡中，表明MAG的定位不同于致密髓鞘（图1）。
图1 髓鞘的电子显微图（King R. Microscopic anatomy: normal structure. Handbook of clinical neurology 2013 115: 7-27.）
（A）正常髓鞘由交替的电子致密层和电子光层、主要致密线【紧密凝集的细胞质表面】和周期内线【紧密贴合的外膜】的多层结构组成（无尾箭头）；（B）抗MAG神经病中观察到髓鞘见存在广泛间隔，形成双重中间线（带尾箭头）
MAG在CNS髓鞘化少突胶质细胞和PNS的雪旺细胞上表达，是一种1型单通道跨膜糖蛋白（图2），其中细胞外结构域（Ig样域）有利于与不同配体和受体间的相互作用。MAG沿节间最内层的髓鞘膜与轴突接触，同时MAG也存在于其他髓鞘结构上，如轴突系膜、Schmidt-Lanterman 切口和结旁环。MAG的黏附作用通过与特定的神经节苷类（糖脂类，如脑神经节苷类GT1b和GD1a，以及可能的Nectin 样 （Necl） 蛋白1、4）相互作用维持髓鞘-轴突间距（轴突周围直径）。MAG参与轴突到髓鞘以及髓鞘到轴突的双向信号传导。MAG 作为中枢神经系统再生的3种经典髓鞘相关抑制剂之一（其他配体为Nogo66和少突胶质细胞髓鞘糖蛋白），以依赖唾液酸结合的方式抑制轴突生长并使破坏轴突生长锥。同时，作为dMAG 22的受体，MAG可控制髓鞘形成和完整性。
图2 MAG结构示意图（黄色）及其作用途径（Quarles R H. Myelin‐associated glycoprotein（MAG）: past present and beyond. Journal of neurochemistry 2007 100（6）: 1431-1448.）
MAG具有5个细胞外免疫球蛋白（Ig）样结构域（圆圈）、8个N连接寡糖（三角形）、1个跨膜结构域和1个细胞质结构域。MAG细胞外结构域通过与尚未明确定义的成分（最可能是神经元糖脂【绿色】）结合来介导轴突-神经胶质相互作用。MAG可通过激活细胞周期蛋白依赖性激酶 5 （Cdk5） 和细胞外 ERK1/2蛋白激酶途径，在神经丝磷酸化信号传导中发挥作用，促进磷酸化神经丝的更多表达，从而增加轴突直径；同时可通过唾液酸酶处理逆转抑制再生过程中轴突伸长。
MAG在神经系统疾病中的意义
当MAG功能异常时，如突变造成错误折叠或抗MAG自身免疫，则可能造成脱髓鞘性和神经退行性疾病，如抗MAG相关脱髓鞘性周围神经病、遗传性痉挛性截瘫、Pelizaeus-Merzbacher 病样疾病和多发性硬化。
郎飞结（node of Ranvier）由三个不同的区域组成（图3）。节点区（node）是Na 通道聚集的地方；结旁区（paranode）以髓鞘环（myelin loops）为标志，而近结旁区（juxtaparanode）以K 通道标志。粘附分子神经成束蛋白186（NF186）、contactin1（Cntn1）、NF155、contactin相关蛋白1（Caspr1）、Cntn2、Caspr2和MAG介导轴突-胶质附着。间隙连接蛋白（Cx）和紧密连接蛋白（claudins）维持髓鞘环，而细胞外基质成分（胶质瘤蛋白）稳定节点区结构。因此，当这些蛋白突变时可引起节点结构改变，从而导致功能损伤和多发性神经病变。如cx32，其位于结旁区和Schmidt-Lanterman切口未压实的髓鞘内，作为间隙连接蛋白发挥作用，当cx32基因错义突变时可引起CMTX1，引起的类似获得性脱髓鞘性神经病的表现。同时，在慢性获得性脱髓鞘神经病（CIDP）中找到了靶向节区或节旁区蛋白的抗体，如抗NF186、抗NF155、抗cntn1和抗CASPR1。在抗MAG抗体相关神经病变中，MAG抗体与结旁区抗原结合后可影响动作电位跳跃式传播，在疾病早期导致节区和结旁区分子发生改变，早于脱髓鞘相关的形态学改变。
图3 外周髓鞘纤维的郎飞结区（node）、结旁区（paranode）和近结旁区（juxtaparanode）分子组成示意图，包括免疫介导的神经病变相关蛋白组成、离子通道介导动作电位的传播、胶质粘附分子与轴突分子连接形成附着（胶质细胞素由髓鞘化的Schwann细胞表达，有助于对郎飞结对Na 通道的长期稳定作用）（Stathopoulos P Alexopoulos H Dalakas M C. Autoimmune antigenic targets at the node of Ranvier in demyelinating disorders. Nature Reviews Neurology 2015 11（3）: 143-156.；Querol L Devaux J Rojas-Garcia R et al. Autoantibodies in chronic inflammatory neuropathies: diagnostic and therapeutic implications. Nature Reviews Neurology 2017 13（9）: 533-547.）
缩写：KV，电压门控K 通道；NAV，电压门控 Na 通道；CNTN，交联蛋白（contactin）；CASPR，接触相关蛋白；MAG，髓鞘相关糖蛋白；NF，神经束蛋白；GM1，单唾液酸四己糖神经节苷脂1
➤抗MAG神经病
抗MAG神经病常表现为慢性和缓慢进展的远端脱髓鞘性神经病，诊断基于MAG -IgM滴度升高和IgM单克隆丙种球蛋白病，临床表现与慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）重叠。该病主要影响老年男性，隐匿起病，多年来缓慢进展，但随后可进入较快的进展过程，导致残疾，可能是累积神经损伤所致。临床多表现为慢性进行性大纤维性感觉运动多发性神经病，多以下肢受累首发，有明显疼痛（常伴感觉异常、感觉迟钝、痉挛），伴步态不稳的感觉性共济失调，偶有手指和上肢震颤，颅神经常豁免，常在一两年内缓慢恶化。晚期可观察到四肢肌肉完全去神经支配，伴明显肌无力、消瘦、严重共济失调、以及特征性的意向性震颤。值得注意的是，MAG神经病临床表现可能受IgM单克隆丙种球蛋白病的影响——单克隆轻链的淀粉样蛋白沉积可能与疼痛、自主神经症状、颅神经病变相关；冷球蛋白沉积可引起血管炎和多灶性神经病变；B细胞淋巴瘤细胞浸润可引起多发性单神经炎等。
在致病机制上，神经病变的严重程度取决于抗体与MAG的结合情况（依赖于温度和构象）、作用时间以及其他影响致病性的效应机制：
（1）IgM常被血液-神经屏障隔离在神经内膜之外，局部或全身因素可通过增加渗透性促进抗体渗透到神经内膜造成损伤；（2）脱髓鞘也依赖于补体和巨噬细胞，补体蛋白或细胞因子浓度或巨噬细胞活化等因素都会影响其活性。这个理论可以解释在利妥昔单抗治疗后偶见急性加重而抗体滴度无升高（可能与细胞因子释放有关），而在IVIG治疗后有时会出现短暂改善。
MAG-IgM滴度与疾病表型以及治疗反应有关，而与神经病变的严重程度之间无明显相关性。既往研究发现，1500 BTU的MAG-IGM滴度（正常= 1000 BTU）有助于鉴别抗MAG神经病与其他类型神经病，7500 BTU时具有最佳特异性。此外，较高的抗MAG滴度（cut-off = 100000 BTU）与良好的利妥昔单抗治疗反应相关，这杜宇鉴别MAG神经病和 CIDP 有重要意义——CIDP 对静脉注射免疫球蛋白 （IVIG） 或皮质类固醇治疗敏感，而MAG神经病一般需要使用B细胞耗竭剂（如利妥昔单抗）治疗。
值得注意的是，对于抗体滴度轻度升高、无单克隆丙种球蛋白病或非典型表型者，诊断需要谨慎。既往一项对202名MAG抗体阳性的患者的研究发现，83%的患者表现为经典的远端获得性脱髓鞘性对称性（DADS）表型，其中30%伴感觉性共济失调性远端神经病，18%伴震颤的感觉性共济失调性远端神经病，31%伴进行性远端运动障碍的感觉性共济失调性远端神经病，19%伴非共济失调性感觉或感觉性运动神经病；而17%表现为非典型临床表型，其中65%表现为CIDP，29%为急性或不对称型CIDP。
➤MAG与副蛋白性神经病
外周多发性神经病和单克隆丙种球蛋白病密切相关，是成人获得性多发性神经病最常见的病因之一。副蛋白血症性神经病（paraproteinemic neuropathy）是以血清或M 蛋白中存在同种免疫球蛋白为特征的一组异质性神经病——B淋巴细胞或浆细胞异常克隆增殖（伴或不伴血液系统恶性肿瘤）会产生过量的单克隆免疫球蛋白。而抗MAG神经病的单克隆扩增与其他IgM淋巴增生性疾病相似，与促进细胞生存和增殖的MYD88基因突变有关。1958年，Victor等学者首先发现了骨髓瘤相关的神经病；1962年，Garcin等学者报道了华氏巨球蛋白血症（Waldenström Macroglobulinemia）相关的神经病变。一般而言，该病患者的神经病变被发现常早于血液病，在未发现恶性肿瘤时该病曾被称为良性单克隆丙种球蛋白病，最终在1978年Kyle将其定义为意义未明的单克隆丙种球蛋白病（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）。
MGUS是一种癌前病变，每年有0.5-1.5%的风险进展为多发性骨髓瘤（MM）或其他相关的血液系统恶性肿瘤。MGUS神经病变的患病率约为5-17%，其神经病变类型与抗体类型有关，IgM最好发（约占1/3）。MGUS相关神经病在临床表现和病理生理学方面有所不同，轴突感觉运动神经病、CIDP和DADS是其三种主要形式。IgG和IgA型MGUS中血清副蛋白和轴突神经损伤之间的关系尚不明确，但CIDP和DADS与单克隆丙种球蛋白病存在明确因果关系。有趣的是，在部分IgM型MGUS和脱髓鞘神经病的亚组患者中发现神经传导速度降低、IgM沉积、血清中存在抗周围神经髓鞘的抗体（靶向MAG）。抗MAG神经病被认为是最常见的副蛋白血症神经病，也称抗MAG -IgM相关副蛋白血症脱髓鞘性周围神经病（anti-MAG IgM paraproteinemic demyelinating peripheral neuropathy，PDPN）。
如何评估其存在意义
MAG与神经病变密切相关，那么我们应该如何去检测相关的指标？又该如何去诊断这个疾病呢？
➤MAG抗体检测
a) 检测方法
MAG的检测方式多样（表1），主要为人脑纯化MAG的ELISA法。MAG的抗原表位位于分子的碳水化合物成分中，硫酸化三糖（HNK-1表位）是其反应性决定簇，对于检测十分关键。HNK1同时表达于神经系统的糖蛋白和糖脂上，如P0、PMP22以及SGPG和SGPG。HNK-1表位也表达于人类淋巴细胞中（包括NK细胞），因此成为了免疫系统和神经系统之间共享的抗原。HNK-1碳水化合物表位在MAG 的多个糖基化位点上的表达是其高免疫反应性的原因——由于MAG定位于旁结环和Schmidt-Lanterman切口，即暴露于细胞外空间，使得自身抗体容易接近。既往研究发现，85%的抗MAG阳性患者血清通过免疫荧光检测可见周围神经髓鞘（PNM）阳性，而67.5%的血清通过大鼠中枢神经系统免疫染色可见HNK-1反应；HNK1阳性的患者表现为典型的MAG神经病表型，而PNM阳性和HNK1阴性的患者主要表现为轴突型神经病变，而PNM和HNK1均阴性的患者则表现为CIDP样多发性神经病变。然而，单独检测HNK-1的反应性可能缺乏特异性，因在缺乏抗MAG反应性的情况下，HNK-1与交叉反应性糖脂SGPG结合，也偶见于肌萎缩性脊髓侧索硬化症或多灶性运动神经病变的患者。
表1 MAG抗体的检测方法
BTU：布尔曼效价单位。
b）何时需要检测
事实上，抗MAG抗体可见于70%以上的典型IgM单克隆丙种球蛋白病相关脱髓鞘性多发性神经病患者中，因此在临床实践中对此类患者应进行抗MAG抗体检测。此外，在慢性进行性感觉运动脱髓鞘性神经病的患者中，血清中单克隆抗MAG -IgM沉积可出现在丙种球蛋白病之前，因此对于远端慢性感觉运动脱髓鞘神经病的患者，无论是否检测IgM单克隆丙种球蛋白，也需要检测抗MAG抗体。
➤诊断与鉴别诊断
抗MAG神经病和CIDP存在重叠的临床和电生理特征，但相关指标有助于鉴别两者（表2）。
表2 抗MAG神经病和CIDP的鉴别诊断
治疗和管理
抗MAG神经病是最常见的致残性副蛋白血症神经病，抗体对髓鞘结构和功能可能具有直接致病作用，但目前尚无证实或批准的用于治疗MAG神经病的方法。最初使用苯丁酸氮芥、环磷酰胺或氟达拉滨的化疗方案，但由于毒性或继发性恶性肿瘤已被抗CD20抗体取代成为主流，此外尚有多种新型方案可能有效。在治疗过程中，抗体滴度的变化可能有助于监测治疗反应。
表3 目前用于抗MAG神经病的治疗方式
PPSGG：聚(苯基二钠3- o-磺基-β-d-吡喃葡萄糖酸)-(1→3)-β-d-半乳糖吡喃苷（glycopolymer poly (phenyl disodium 3-O-sulfo-β-d-glucopyranuronate)-(1→3)-β-d-galactopyranoside）
总结
MAG作为获得性慢性脱髓鞘性神经病的靶抗原之一，主要表现为慢性远端大纤维感觉运动神经病，可能合并副蛋白血浆，具有有不同于CIDP的致病机制及治疗效果，B细胞耗竭疗法一般有效。对于合并相关症状或疾病的患者，需要进一步完善抗体检测，减少误诊，早期治疗改善预后。
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