疼痛持续多久以后是慢性疼痛（论急性疼痛向慢性疼痛的转变）

疼痛持续多久以后是慢性疼痛（论急性疼痛向慢性疼痛的转变）▲图2 手术创伤诱发痛觉过敏的机制注：纵坐标代表疼痛强度评分（0~10），横坐标代表刺激强度。双橙黄色线区代表疼痛反应曲线左移和痛觉异常，虚线代表刺激强度本应产生正常疼痛反应的0.9分，由于痛觉敏化疼痛反应达到9.2分。①为反应刺激导致的疼痛强度×疼痛反应敏感度增强；②为刺激导致的疼痛强度×正常疼痛反应手术创伤如何导致急性疼痛与痛觉过敏？如何再将急性疼痛转变为慢性疼痛？这是一个很重要的问题。疼痛与痛觉过敏是由下列过程产生的：创伤后细胞上的膜磷脂经磷酸酯酶A2，先产生花生四烯酸，花生四烯酸在环氧合酶-1和2（COX-1 COX-2）表达增加作用下，生成前列腺素（PGI2）、血栓素（TXA2）和前列腺环素（prostacyclins）共同体，再经异构酶产生前列腺素E2（PGE2）、前列腺素A2（PGA2）、前列腺素D2（PGD2）和前列腺素F2α（PGF2α）等。PGE2使神经元细胞活性增加

本文来源：实用疼痛学杂志 2019 15(5) : 332-335.

本文作者：邓硕曾 盛海忠 周英杰 张金华

为什么手术/创伤后急性疼痛会转变为慢性疼痛，为什么带状疱疹愈合后会留下神经痛？为什么阴天下雨伤疤痛更敏感？俗话说："好了伤疤忘了痛！"但如今临床多见的却是"好了伤疤忘不了痛""好了伤疤留下痛"其中有什么机制？虽然"痛觉是人的生理主观感觉，但是否存在'实际或潜在的损伤’？急性疼痛怎样向慢性疼痛转变？慢性疼痛或神经病理性疼痛与痛觉过敏是什么关系？都需要我们去探索和思考。

急性疼痛如何转变为慢性疼痛

手术创伤如何导致急性疼痛与痛觉过敏？如何再将急性疼痛转变为慢性疼痛？这是一个很重要的问题。疼痛与痛觉过敏是由下列过程产生的：创伤后细胞上的膜磷脂经磷酸酯酶A2，先产生花生四烯酸，花生四烯酸在环氧合酶-1和2（COX-1 COX-2）表达增加作用下，生成前列腺素（PGI2）、血栓素（TXA2）和前列腺环素（prostacyclins）共同体，再经异构酶产生前列腺素E2（PGE2）、前列腺素A2（PGA2）、前列腺素D2（PGD2）和前列腺素F2α（PGF2α）等。PGE2使神经元细胞活性增加，钠通道开放，神经元痛阈降低，正常疼痛曲线左移，从而导致痛觉异常和痛觉敏化（图1）。外周和中枢神经的痛觉过敏，与COX-1和COX-2参与的疼痛和炎症过程有关，并在伤口愈合后使伤害性疼痛转化为慢性疼痛，或在1~3个月转化为神经病理性疼痛，导致外周与中枢神经的痛觉过敏，且伴有焦虑、抑郁等心理和情绪改变。故用环氧合酶抑制剂阻断前列腺素的产生，对减轻外周和中枢（脊髓水平）的痛觉过敏十分重要（图2）。

注：组织损伤导致COX-2表达增加，生成前列腺素E（PGE） PGE与PGE受体结合，激活神经元（红色箭头代表)，使神经元细胞活性增加，钠通道开放，钠离子进入细胞内，使细胞去极化加强，使神经元痛阀降低（蓝色箭头代表），产生疼痛

▲图1 手术创伤导致疼痛的机制

注：纵坐标代表疼痛强度评分（0~10），横坐标代表刺激强度。双橙黄色线区代表疼痛反应曲线左移和痛觉异常，虚线代表刺激强度本应产生正常疼痛反应的0.9分，由于痛觉敏化疼痛反应达到9.2分。①为反应刺激导致的疼痛强度×疼痛反应敏感度增强；②为刺激导致的疼痛强度×正常疼痛反应

▲图2 手术创伤诱发痛觉过敏的机制

应用硬膜外麻醉的手术患者，术后可行患者自控镇痛（patient controlled epidural analgesia PCEA），它与全麻后经静脉的患者自控镇痛（patient controlled intravenous analgesia PCIA）相比，能从源头上阻断脊神经的痛觉传入，可降低外周和中枢的敏化，对术后的镇痛与防止向慢性疼痛转化的效果更好。但PCIA通过改进配方，亦可提高镇痛效果。我们常用的配方是舒芬太尼100 μg 氟比洛芬酯200 mg 右美托咪定100 μg 托烷司琼10 mg，共110 ml为两日用量。舒芬太尼是强效阿片类药，氟比洛芬酯是COX-1和COX-2抑制剂，而右美托咪定是外周和中枢镇痛、镇静的辅助用药，三者互辅，同时降低外周和中枢的痛觉过敏，可防止急性疼痛转化为慢性疼痛。

带状疱疹后神经痛

是剧烈的慢性疼痛

带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia PHN）是皮疹愈合后持续1个月以上的疼痛，其发生率达50%。PHN是"好了伤疤忘不了痛"最严重的疼痛之一。由于病毒感染伤及神经，引发神经炎性反应和神经病理性疼痛，比一般慢性疼痛剧烈，除了按神经受损的节段分布出现皮疹外，还破坏患处非神经细胞和血管，皮下组织遗留广泛的粘连、挛缩和疤痕，导致局部血流减少，无氧代谢增加和末梢神经受损，引起局部剧烈疼痛。另一方面，局部有髓鞘粗神经纤维持续减少，无髓鞘细神经纤维数量增加，粗、细纤维不成比例，使细神经纤维传入的伤害性信号异常，自发活动增强，导致感觉神经系统受损，进而使神经元发生癫痫样自发性放电和中枢敏化。因此，PHN是伤疤好后最严重的疼痛之一，在治疗颈部PHN时可加用星状神经节阻滞，胸部PHN应用硬膜外神经阻滞或肋间神经阻滞，腹部PHN应用腹横肌平面阻滞。此外，抗惊厥药加巴喷丁或卡马西平，或GABA受体激动剂普瑞巴林等都是治疗神经病理性疼痛，特别是PHN的有效药物。

阿片类药与非阿片类药

联合镇痛

防止急性疼痛转变为慢性疼痛/神经病理性疼痛，不能仅用阿片类一种药，因为临床上发现一部分人群，易发生阿片类药物诱导的痛觉过敏，尤其是长期使用阿片类药物者。阿片类药既镇痛又致痛的矛盾现象是否与耐受性和痛觉过敏有关值得关注。姜战胜等报道如患者术中以0.05~0.3 μg·kg-1·min-1速率输注瑞芬太尼，60~90 min后会发生痛觉过敏。癌痛患者长期使用吗啡会产生爆发痛，不仅痛阈降低，镇痛效能减弱，还需逐渐加大剂量或缩短给药时间，这与痛觉过敏都有关系。

如患者，男，55岁，因右肺恶性肿瘤，骨盆转移右侧髋关节疼痛4个月入院。患者服用羟考酮缓释片80 mg/d，后增至120 mg/d，但镇痛效果仍差，且出现爆发痛时需肌注吗啡10 mg/次。经麻醉科会诊，羟考酮减至40 mg/d，同时泵注舒芬太尼100 μg加氟比洛芬酯100 mg和昂丹司琼4 mg，混合于生理盐水50 ml中，泵注量2~3 ml/h，镇痛效果满意。此例说明COX抑制剂氟比洛芬酯能阻滞PGE合成，减少阿片类药用量，降低外周和中枢的痛觉过敏。

又如患者，女，48岁，因宫颈癌术后放射与化学药物治疗6年入院。患者2007年在全麻下行宫颈癌根治术，术后两侧锁骨上窝、腹膜后及腹股沟淋巴结转移，第4腰椎椎体转移，腰部出现剧烈胀痛，失眠，躁动不安。口服羟考酮缓释片由20 mg/d增至40、120 mg/d后甚至达到720 mg/d，仍难以控制疼痛并出现爆发痛。遂请麻醉科会诊要求泵注阿片类药物。麻醉科医生建议静脉泵注右美托咪定200 μg/d，给右美托咪定后患者躁动不安缓解，羟考酮剂量降至100 mg/d，患者生命体征平稳且能安静入睡。此例显示右美托咪定对癌痛患者失眠和焦虑有较好作用，从而减少阿片类的用量和副作用，说明α2受体激动药能从外周和中枢两个层面加强镇痛环节痛觉过敏（图3）。

注：氟比洛芬酯是COX-1、COX-2非选择性NSAID药，能够在外周伤害性感受器和脊髓背角（背根神经节）同时减少PGE生成，降低外周和中枢的痛觉过敏。右美托咪定是α2受体激动药，除在上述两个层面降低痛觉过敏外，还激动脑干蓝斑（α2受体），增加对脊髓背角的下行抑制，降低中枢的痛觉过敏

▲图3 氟比洛芬酯/右美托咪定同时抑制外周和中枢痛觉过敏的机制

痛觉过敏的防治对策

手术创伤引发的急性伤害性疼痛和带状疱疹引发的急性疼痛，如不能在初始状态下被充分控制，即可能发展为慢性疼痛。因此，"好了伤疤忘不了痛"是一个真命题，其病因是外周和中枢神经的敏化或痛觉过敏，需及早预防和治疗。吗啡既镇痛又致痛的矛盾，也与痛觉过敏和耐受有关，必须配合非阿片类药联合治疗，以减少吗啡用量和副作用。对痛觉过敏的防治对策是：(1)开展预防性镇痛，未痛先防，在术前先给予长效COX-1/COX-2抑制剂，可减少PGE2的生成；(2)优化神经阻滞或局麻，如硬膜外或脊神经阻滞，从源头上阻断外周伤害性刺激向中枢的传导；(3)用非类固醇抗炎药氟比洛芬酯与阿片类药合用，可抑制PGE2，白介素-6（IL-6），肿瘤坏死因子-2α（TNF-2α）的生成，既发挥靶向消炎镇痛作用，又可减少中枢敏化；(4)用α2受体激动药右美托咪定或抗惊厥药加巴喷丁或卡马西平辅助镇痛，可抑制中枢的异常放电活动，降低中枢敏化，减少阿片类药诱发的痛觉过敏；(5)配合按摩、听音乐、冷敷等方法，加强心理治疗和情感支撑。

多模式镇痛是解决"好了伤疤，忘不了痛"的最佳手段，需要外科、麻醉科和疼痛科的共同努力。护士在镇痛评分和人文关怀方面是一支不可替代的力量，是医生必不可少的标配助手，应得到充分发挥。

本文编辑：张立生