千年不死的神奇物种（自然意义非凡心脏异种移植获重大突破）

千年不死的神奇物种（自然意义非凡心脏异种移植获重大突破）这项改进的效果是十分明显的。第二组实验的四只狒狒中，有三只顺利存活18、27和40天。但是心肌肥大的状况依然严重。移植的心脏长得太快了，在实验终点时，移植心脏的重量比移植开始时重了一倍多（平均增重159%），“野蛮生长”的心脏给周围的器官带来压力，引起心力衰竭，还会造成肝损伤。看来，需要对供体心脏的储存方式做些改进。研究人员将储存温度由4℃调整到8℃，换了新的储存液：含有更多的营养成分、激素和红细胞[5]，并且在运输和手术过程中保持间歇性地灌注和充氧。奇点糕十分荣幸，跟大家一起分享这项突破性的研究~既然是异种移植，供体和受体都要进行相应的处理。受益于日渐成熟的转基因技术，研究人员获得了适合成为心脏供体的猪幼崽[3]。研究人员还按照以往的经验，对作为受体的狒狒进行了基础的免疫抑制处理[4]。在第一组实验中，研究人员选择了两种临床认可的传统储存溶液，心脏被放在冰镇的溶液里静态保存。但是这样做的

心脏异种移植的生存时间首次超过6个月！

来自德国慕尼黑Walter Brendel实验医学中心的Bruno Reichart团队，通过优化改进现有的心脏异种移植方法，成功地使接受转基因猪心脏移植的狒狒存活超过6个月——一只狒狒存活195天，另一只存活182天！文章荣登《自然》！[1]

在此之前，心脏异种移植的最高记录是57天[2]，195天的突破性进展，必将写入异种器官移植的史册！

Bruno Reichart博士

奇点糕十分荣幸，跟大家一起分享这项突破性的研究~

既然是异种移植，供体和受体都要进行相应的处理。受益于日渐成熟的转基因技术，研究人员获得了适合成为心脏供体的猪幼崽[3]。研究人员还按照以往的经验，对作为受体的狒狒进行了基础的免疫抑制处理[4]。

在第一组实验中，研究人员选择了两种临床认可的传统储存溶液，心脏被放在冰镇的溶液里静态保存。但是这样做的效果却并不怎么样，当血液通过被“冰镇”过的心脏时，一些组织可能会受到损伤。接受移植的三只狒狒存活时间只有一天，左心衰竭十分严重。唯一一只存活30天的狒狒心肌肥大严重，还显示出了晚期肝病的症状。

看来，需要对供体心脏的储存方式做些改进。研究人员将储存温度由4℃调整到8℃，换了新的储存液：含有更多的营养成分、激素和红细胞[5]，并且在运输和手术过程中保持间歇性地灌注和充氧。

这项改进的效果是十分明显的。第二组实验的四只狒狒中，有三只顺利存活18、27和40天。但是心肌肥大的状况依然严重。移植的心脏长得太快了，在实验终点时，移植心脏的重量比移植开始时重了一倍多（平均增重159%），“野蛮生长”的心脏给周围的器官带来压力，引起心力衰竭，还会造成肝损伤。

得想个法子控制一下啊~

器官移植，受体肯定少不了要用免疫抑制剂。在此之前，研究人员使用的免疫抑制剂是类固醇可的松，但是，这种免疫抑制剂对高血压却并不是很友好，甚至还有可能导致接受干细胞移植的新生儿的心脏过度生长[6]。

心脏同志，你超速了

在第三组实验中，研究人员早早地停用了类固醇可的松，并且对狒狒做了降压治疗——因为猪的收缩压本身就比狒狒低。研究人员还加了一种叫做坦西罗莫司的药物，这种药物可以抑制细胞增殖[7]，正好用来控制一下“野蛮生长”的心脏。

于是，令人激动的结果出现了。共有5只狒狒参与了第三组实验，其中一只由于并发症在存活51天后施行了安乐死。因为达到了预想中的实验终点，所以有两只狒狒在存活3个月后进行了安乐死。在“被死亡”之前，这两只狒狒的状况十分不错，不仅身体健康、活泼好动，而且食欲和精神状态都挺好，喜欢吃芒果和鸡蛋，还喜欢《汤姆和杰瑞》和《阿尔文和花栗鼠》[8]。

没有人，不是，没有狒狒，能够拒绝汤姆和杰瑞

为了得到存活时间的上限，第三组的研究时间被延长了。当然，谁都没有想到，最后两只狒狒稳稳当当地活过了6个月！在手术结束后的第175天和第161天，两只狒狒分别停止了静脉注射坦西罗莫司，果然发现移植心脏的生长又增加了，这也再次强调了坦西莫罗斯在抑制移植心脏增长中的重要性。最后，一只狒狒存活195天，另一只存活182天！

三组实验中狒狒的存活曲线

第一组为黑色（n=5）；第二组为红色（n=4）；第三组为品红色（n=5）

虽然心脏过度生长给研究人员造成了不小的困扰，但是根据哥伦比亚大学医学中心的移植专家David Sachs的说法，成年人的心脏尺寸和猪的更为接近，实际操作起来可能要比狒狒实验更好进行。

当然，如果真的到了临床试验，围绕异种移植展开的道德和伦理讨论要持续好一阵子。对比之下，去年大刷存在感的猪内源性逆转录病毒（PERV）会不会传播给人类的担忧，用基因编辑解决一下[9]，倒显得有些简单了。

传不传染？不好说

根据2000年国际心肺移植学会的建议，当60%（不少于10只）的灵长动物在移植了猪心脏之后可以存活至少3个月，并且有迹象表明生存期还有可能延长的时候，就可以考虑进行临床试验了[10]。

某种程度来说，目前的研究进展基本“达标”了。但是按照FDA的意思，似乎还需要更长时间的随访和更大比例的成功实验案例[11]。

对此，阿拉巴马大学伯明翰分校的异种移植研究员Guerard Byrne显得有点迫不及待，“如果只是做非人类的灵长动物实验，我们大概能在这个领域无限优化下去，”但是求生欲让他补充道，“当然这不是说我们已经准备好明天就开始临床试验的意思。”[12]

研究团队表示，距离临床试验还需要三年左右。实验要一步一步来，激情“临床”就太可怕了。

编辑神叨叨

每一个临床试验之前总有很多的小动物贡献了珍贵的数据。向参与实验的猪和狒狒们致敬~

参考文献：

[1] Byrne G W Du Z Sun Z et al. Changes in cardiac gene expression after pig‐to‐primate orthotopic xenotransplantation[J]. Xenotransplantation 2011 18(1): 14-27.

[2] https://www.nature.com/articles/s41586-018-0765-z

[3] Lower R R Shumway N E . Studies on orthotopic homotransplantation of the canine heart.[J]. Surg Forum 1960 11(01):18-19.

[4] Mohiuddin M M Singh A K Corcoran P C et al. Chimeric 2C10R4 anti-CD40 antibody therapy is critical for long-term survival of GTKO.hCD46.hTBM pig-to-primate cardiac xenograft[J]. Nature Communications 2016 7:11138.

[5] Steen S Paskevicius A Liao Q et al. Safe orthotopic transplantation of hearts harvested 24hours after brain death and preserved for 24?hours[J]. Scandinavian Cardiovascular Journal 2016 50(3):193-200.

[6] Lesnik J J Singh G K Balfour I C et al. Steroid-induced hypertrophic cardiomyopathy following stem cell transplantation in a neonate: a case report[J]. Bone marrow transplantation 2001 27(10): 1105.

[7] Paoletti E. mTOR inhibition and cardiovascular diseases: cardiac hypertrophy[J]. Transplantation 2018 102(2S): S41-S43.

[8] https://www.sciencenews.org/article/baboons-survive-6-months-after-getting-pig-heart-transplant

[9] Niu D Wei H J Lin L et al. Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9[J]. Science 2017 357(6357): 1303-1307.

[10] Cooper D K Keogh A M Brink J et al. Report of the Xenotransplantation Advisory Committee of the International Society for Heart and Lung Transplantation: the present status of xenotransplantation and its potential role in the treatment of end-stage cardiac and pulmonary diseases[J]. The Journal of heart and lung transplantation: the official publication of the International Society for Heart Transplantation 2000 19(12): 1125-1165.

[11] https://www.nature.com/articles/d41586-018-07419-5

[12] https://www.the-scientist.com/news-opinion/pig-hearts-provide-long-term-cardiac-function-in-baboons-65172

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本文作者 | 王雪宁

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