疫苗不良反应一般是多少时间内（关于疫苗不良反应）
疫苗不良反应一般是多少时间内（关于疫苗不良反应）先要科普两个概念：在疫苗接种专业圈子里，对于疫苗安全性有共识，但对于疫苗不良反应的判定一直很有争议，或者可以说存在很多问题。Q医生把经手过的奇葩案例展现出来，用这些典型案例把行业内存在的问题暴露出来，并提出解决方案。以下Q医生正文（我略有编辑）。目前，全球很多国家正在如火如荼的开展COVID-19疫苗接种，COVID-19疫苗是否有效、是否安全是公众最为关注的。
陶医生按：
本文作者为多年从事疫苗安全性监测与处置的专业人员Q医生，看到我前天发的《熊大爷栽了！因为疫苗导致高血压引起的脑中风》一文后，与我进行了讨论。
Q医生痛感目前中国疫苗安全性严重被黑，形成恶性循环，长此以往终将影响公众接种疫苗的积极性，导致疫苗接种率下降，威胁公共健康安全。
陶医生2005年参与世界卫生组织的培训，成为中国疫苗安全性监测系统的国家级师资，上海的监测系统是我带领下建立的，我也曾经负责上海市疫苗安全性监测工作若干年，在核心期刊上发表过多篇论文。我对中国疫苗的安全性非常有信心，但我也深知如果疫苗安全性一直被黑下去，终有一天会酿成大祸。全国从事疫苗安全性监测的专业人员其实都有类似感受，但却无能为力。
Q医生把经手过的奇葩案例展现出来，用这些典型案例把行业内存在的问题暴露出来，并提出解决方案。
以下Q医生正文（我略有编辑）。
目前，全球很多国家正在如火如荼的开展COVID-19疫苗接种，COVID-19疫苗是否有效、是否安全是公众最为关注的。
在疫苗接种专业圈子里，对于疫苗安全性有共识，但对于疫苗不良反应的判定一直很有争议，或者可以说存在很多问题。
先要科普两个概念：
疫苗接种不良事件：接种疫苗后发生的、被认为可能是疫苗导致的健康损害，统称为预防接种不良事件（又称“疑似预防接种异常反应”），简称不良事件，英文全称Adverse Events Following Immunization，缩写为AEFI。
不良事件是为了监测疫苗安全性而定义的概念，本身不判断健康损害与疫苗之间是否存在因果关系。打个比方，如果我们要知道吃面条是否安全，就定义一个吃面条不良事件，熊大爷吃面条后血压突然升高并发脑中风，也算吃面条不良事件，但大家都明白两者之间只是巧合，并不存在因果关系。
疫苗不良反应：疫苗不良事件经过专业人员调查和讨论判定后，被认为是疫苗引起的，即存在因果关系，才是疫苗不良反应。
我国的疫苗安全性监测方案明确指出，不良事件经过调查判断后分为五种情况：与疫苗有因果关系的称为疫苗不良反应；其他四种情况都不属于疫苗不良反应，包括疫苗质量事故、接种事故、偶合、心因性反应。
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按照原卫生部《预防接种异常反应鉴定办法》的要求，怀疑疫苗接种后发生严重疫苗不良反应的（即“异常反应”），可通过专家调查诊断或鉴定进行明确。
在判断异常反应的过程中，调查诊断或鉴定的科学性和严谨性非常重要。理想的情况是，每一个案例都能准确判定为是或不是异常反应，但通常情况下很难做到，误判无法避免。
有些疫苗的异常反应比较容易判断，比如卡介苗引起的异常反应（卡介苗局部反应、卡介苗淋巴结炎、全身播散性卡介苗感染）、脊髓灰质炎口服活疫苗引起的残疾病例，疫苗接种后短时间内发生的急性过敏反应等。由于上述疾病具有特异性的临床表现，或者可以通过实验室手段进行检测，所以比较容易判断。
但是对大多数疑似异常反应的健康损害，很难判断其与疫苗之间的因果关系。比如文献报道的接种疫苗后发生的热性惊厥、吉兰-巴雷综合征、急性播散性脑脊髓炎、脑炎和脑膜炎、血小板减少性紫癜、过敏性紫癜等等，还可以列举很多疾病。
受限于人类的认知，这些健康损害发生的原因往往是未知的，但如果恰好在接种疫苗之后发生，又找不到其他可能原因的话，疫苗很容易成为背锅侠。
这里可以列举三个真实案例：
案例一：流感疫苗导致高血糖
患者李某，2020年11月中旬接种了流感疫苗，接种后一周左右，因身体不适到医院检查，发现餐后血糖结果为17.6mmol/L，后住院治疗。患者有多年糖尿病病史，但以往血糖水平没有这么高，接种前2月曾经测过空腹血糖为8.5mmol/L。
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李某认为自己餐后血糖升高是由于接种疫苗所致的异常反应，故向当地疾控中心报告，要求经济补偿。
当地疾控中心接到报告后，组织开展病例调查，并组织召开专家会议，专家给出的结论是“患者血糖升高不排除与疫苗接种有关”，理由是“血糖升高发生在接种流感疫苗之后”。
案例分析：人体内的血糖水平本来就是波动的，餐后血糖升高，然后逐渐下降。该患者患有糖尿病，血糖高于正常很好解释。然而专家认为血糖升高可能是接种疫苗导致的，仅仅是由于血糖异常升高发生在疫苗接种后，这个理由实在是不够充分。
案例二：新冠灭活疫苗导致心肌炎
患者赵某，2021年1月接种第1剂新冠灭活疫苗，接种后有点头晕，次日出现发热（39℃）、胸闷、阵发性胸痛，三天后患者至医院就诊，临床诊断为急性心肌炎。
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赵某认为自己心肌炎是由于接种新冠疫苗的异常反应，报告当地疾控中心。
当地疾控中心接到报告后，按照常规组织专家调查诊断，专家的结论是“患者所患心肌炎不排除为预防接种异常反应”，理由是“未发现其他诱因”。
案例分析：急性心肌炎可由细菌或病毒感染、理化因素、免疫系统疾病等等，将没有观察到其他诱因作为判断疫苗是病因的理由，很难有说服力。
案例三：甲肝灭活疫苗导致死亡
患者何某，2021年1月接种第2剂甲肝灭活疫苗2周后猝死于家中，临死前有抽搐、口吐白沫、自诉胸痛。
家属认为死因与接种疫苗有关，将死者尸体存放在殡仪馆，要求疾控中心组织调查，市疾控中心建议尸检，但家属拒绝。
当地市疾控中心在未收集到充分证据的情况下组织专家会议，最终结论是“患者死亡不排除与接种疫苗有关”。
疫苗企业对结论不服，要求市医学会进一步鉴定。市医学会与家属沟通，说服家属进行尸检，尸检发现死者心脏增大，明确了死因为“心源性猝死”，排除了疫苗异常反应。
案例分析：幸好做了尸检，否则又是一桩冤案。
以上三个案例仅仅是冰山一角，类似的专家结论比比皆是，真是千奇百怪，一个比一个离谱。由此不禁让人产生疑问：这些人到底是“专家”还是“砖家”？
实际上人体太过复杂，受限于目前的科学水平，对疫苗异常反应认知非常有限，即使是“专家”，其掌握的知识也仅仅是皮毛。作出离谱的结论，也不能把责任完全推卸给专家。主要有以下几方面原因：
一、专家不专
调查诊断或鉴定的专家主要来自临床、流行病、医学检验、药学、法医等相关学科，这些专家只是在自己的工作领域有一定的见地，对疫苗异常反应没有深入的研究，临时被请过来当专家，有点“赶鸭子上架”的意思，无法做出科学的判断，得出令人信服的结论。
二、准备不充分
针对一个具体的病例，能够提供给专家作参考的信息是非常有限，几名专家在有限的时间内利用有限的信息简简单单的开会讨论一下，不可能得出高水平的结论，最后只能拍脑袋决定。往往会把疫苗和健康损害之间的时间关联看作是因果关联。
三、和谐维稳
专家的结论涉及到患者的经济利益，如果属于异常反应，患者可以获得经济补偿；如果不属于异常反应，就没有经济补偿。免费疫苗的异常反应补偿资金来源于政府财政，非免疫规划疫苗则来源于疫苗企业。
异常反应补偿经费对于政府或疫苗企业来说并不多，但对于患者却不一样，专家往往会本着“同情弱者”原则，倾向于将不是异常反应的病例，判断为异常反应，达到“和谐社会”的目的。然而这样做的结果是疫苗不断背锅，可能导致人们对于疫苗的“误会”加深，不利于疫苗接种策略的实施和传染病的防控。
四、恶性循环
将个案报道、疑似异常反应监测指南或监测结果当作“判例”。法庭断案有时有“判例”可以借鉴，疫苗异常反应的判断也是类似，但问题是后者的“判例”多数都是错误的！
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查询文献可以看到很多个案报道，这些报道没有严谨的分析，只是报道疫苗接种后出现的现象，仅仅作为一种预警是可以的，并不能为专家下结论提供依据。
疫苗安全性监测指南或监测结果也是类似的情况，监测指南通常会划定一个监测的疾病范围，但并不是说只要在这个范围里的都属于疫苗异常反应；监测结果也只是发现了接种后出现的健康损害，但没有做深入研究，无法判定疫苗与健康损害的因果关系。
五、只见树木不见森林
很多情况下，去分析某一个具体健康损害是否由疫苗导致，仅仅局限于分析这一个病例往往得不出结论，科学认知有限、没有实验室检查结果、没有相关研究、没有文献报道，巧妇难为无米之炊！
但是我们可以从宏观的角度看问题，用流行病学和统计学来解决问题。以心源性猝死为例，假设一般人群中2周内心源性猝死的发生概率是万分之一，那么我们为100万人接种疫苗后，2周内可能平均会有100人发生心源性猝死，如果我们观察到的实际死亡人数不超过100人，那就可以认为疫苗不会导致心源性猝死。
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当然下这样的结论也可能会犯错，万一是一个小概率事件呢？
但是当接种人群足够大的时候，犯错几率就非常小。流行病学和统计学避免了从个体角度研究健康损害和疫苗的关系，而是从群体角度分析因果关系，这就是所谓的“黑箱理论”。
那么在目前背景下，有没有更好的判断疫苗和健康损害之间因果关系的方法呢？答案是有！至少有以下两个方面可以尝试。
一、利用医疗大数据
对比分析某种健康损害在已接种疫苗和未接种疫苗人群中发生情况，可以得出更加可靠的结论，在中国现有资源背景下，这可能是最可行，最便捷的方法。但关键困难是要对接疫苗接种数据和医院就诊数据，这方面可能需要政府部门来主导。
二、专家稳定化专业化
由专业机构、专门的人员来评估疫苗与健康损害的因果关系，而不是由疾控中心临时召集专家来做。将案例集中到这样的专业机构去处理，让专业的人去做专业的事，利用统一的标准和相对科学的方法去分析评估，一定会比目前各个疾控中心临时请专家去分析评估好得多。
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三、疫苗说明书科学化
疫苗说明书是具有法律效应的文件，其编制应该充分科学。中国疫苗说明书里涉及安全性的内容，应该特别谨慎地措辞和展示数据。
首先要做的是区分【不良事件/不良反应】，如果没有确认因果关系，应该全部以【不良事件】来标识。同时，还要用黑体字提示：不良事件不包含对因果关系判断，不应理解为这些健康损害是疫苗所致。如果确定是不良反应，最好是能够给出发生率/报告率，这对于评估疫苗与健康损害因果关系的专家会很有用。
更重要的是，只要是做过对照临床试验的疫苗，在展示不良事件数据时，必须同时展示疫苗组和对照组的事件报告率，标识两组差异无统计学意义者，特别提示这些健康损害不作为不良反应。
以COVID-19疫苗为例，在全球瞩目中开展3期临床试验，Ⅱ期和Ⅲ期临床试验一般都采用双盲对照法，所以疫苗组与安慰剂对照组的不良事件报告率很容易比较分析，给出明确是否不良反应的结论。
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上图中，全球6种主流COVID-19疫苗的安全性比较数据，各种不良事件发生率都用颜色做了标记。凡是黄色的单元格，都是疫苗组报告率高于安慰剂组，可以认为是不良反应。中国的两个灭活疫苗，都只有1个黄色单元格确认不良反应，mRNA疫苗的黄色单元格在10个以上，腺病毒载体疫苗的黄色单元格也都在5个以上。
再比如2010年昙花一现的甲流疫苗，其说明书是科学性的典范，其安慰剂除了不含疫苗抗原，其他成分与疫苗尽量保持一致。
上海生物的甲流疫苗说明书，把疫苗组和安慰剂组的安全性数据对比写入说明书。任何人看到该说明书，就会明白：原来安慰剂组也有很多不良事件，如果对比着看，甲流疫苗的不良事件报告率就低多了。
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先看发热率，疫苗组10.27%，安慰剂组7.37%，差值为 2.9%，经过医学统计经验，疫苗组发热率确实高于安慰剂组，不良反应成立。
再看头痛率，疫苗组1.26%，安慰剂组1.34%，差值为-0.08%，疫苗组竟然还低于安慰剂组，这都不需要医学统计检验了，直接归于误差即可，所以头痛就不应该算甲流疫苗的不良反应。
让说明书体现科学性，并不是一件难事，就看态度了。
