脑干胶质瘤可能误诊吗：女子嗜睡20余天醒后智商如低幼 检查发现颅内长有胶质瘤

脑干胶质瘤可能误诊吗：女子嗜睡20余天醒后智商如低幼 检查发现颅内长有胶质瘤随着肿瘤组织学级别的升高，可观察到其他的恶性特征。一般而言，核异型性和核分裂活性增加是间变性Ⅲ级肿瘤的特征，而微血管增生与坏死界定了Ⅳ级肿瘤。然而，星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的特定神经病理学分级标准是不同的。此外，当考虑IDH基因状态时，传统的组织学分级标准不一定有预后价值。一般特征 — 构成星形细胞瘤的细胞胞核细长或不规则、深染，胞质嗜酸性、呈胶质原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein GFAP)阳性。而少突胶质细胞瘤的细胞核为圆形，常有核周空晕、钙化和纤细的分支状血管。所有这些肿瘤都可有明显的区域异质性，应根据最具间变性特征的区域进行组织学分级。组织病理学和分子学分类胶质瘤分类仍以光学显微镜检查为主，辅以免疫组化和分子学检测。下节内容强调了常见胶质瘤中重要组织病理学表现和最显著的分子学表现。弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤 现在发现，大多数Ⅱ级

2月22日，河南驻马店，王女士反映31岁的弟媳小吴，从年前开始就一直嗜睡，期间断断续续持续20多天，刚开始家人以为她带孩子太累需要休息，没想到大年初二一次睡醒后开始说胡话，又过几天竟不能识人。小莉在医院见到了吴女士，可没沟通几句，她又立刻睡去。称呼同病房人为妈妈、外婆、清洁阿姨。目前郑州多位专家已对吴女士进行会诊，检查显示颅内长有胶质瘤，具体病因需要进一步确认。

胶质瘤究竟是什么？

胶质瘤占脑实质内原发性肿瘤的绝大多数。“胶质瘤”是指组织学特征与正常胶质细胞(即星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞)相似的肿瘤。每种胶质瘤的生物学侵袭性都存在很大的变化范围。

生长较缓慢的肿瘤(WHO分类Ⅰ级和Ⅱ级)历来常被称为低级别胶质瘤，而进展更快速的肿瘤被称为高级别胶质瘤。现在WHO分类推荐避免使用这些术语，因其涵盖了不同类型的肿瘤，其中很多肿瘤在生物学特性、预后和治疗方案上有明显差异。例如，对于Ⅰ级和Ⅱ级胶质瘤，目前的分类方案支持区分弥漫性胶质瘤(如，Ⅱ级弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤)与界限更清楚的星形细胞瘤(如Ⅰ级毛细胞型星形细胞瘤)。此外，目前已明确Ⅲ级和Ⅳ级肿瘤的病程可明显不同，包括治疗效果。

组织病理学和分子学分类胶质瘤分类仍以光学显微镜检查为主，辅以免疫组化和分子学检测。下节内容强调了常见胶质瘤中重要组织病理学表现和最显著的分子学表现。

弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤

现在发现，大多数Ⅱ级和Ⅲ级弥漫性星形细胞瘤和基本上所有的少突胶质细胞瘤都有IDH突变，而大多数胶质母细胞瘤为IDH野生型。Ⅱ级和Ⅲ级胶质瘤可分为三大预后组：ATRX表达缺失组的预后居中，对应的组织学类型一般是星形细胞瘤；IDH突变伴1p/19q共缺失组预后好，对应的组织学类型是少突胶质细胞瘤；IDH野生型组预后差，对应的组织学类型主要是胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。

一般特征 — 构成星形细胞瘤的细胞胞核细长或不规则、深染，胞质嗜酸性、呈胶质原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein GFAP)阳性。而少突胶质细胞瘤的细胞核为圆形，常有核周空晕、钙化和纤细的分支状血管。所有这些肿瘤都可有明显的区域异质性，应根据最具间变性特征的区域进行组织学分级。

随着肿瘤组织学级别的升高，可观察到其他的恶性特征。一般而言，核异型性和核分裂活性增加是间变性Ⅲ级肿瘤的特征，而微血管增生与坏死界定了Ⅳ级肿瘤。然而，星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的特定神经病理学分级标准是不同的。此外，当考虑IDH基因状态时，传统的组织学分级标准不一定有预后价值。

IDH突变型星形细胞瘤 — WHO分类系统根据组织病理学特征将IDH突变型星形细胞瘤分为3个级别。各级IDH突变型星形细胞瘤都比相应的IDH野生型肿瘤的预后明显更好。

值得注意的是，采用标准组织病理学方法不一定可以有效地对这些IDH突变型肿瘤进行分级，尤其是对Ⅱ级和Ⅲ级星形细胞肿瘤，其他分子学分级方法(如评估有无CDKN2A/B纯合性缺失)可能更有效。在未来的WHO分类修订版中，这些分子学改变会被纳入分级中。

●弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型、WHOⅡ级–弥漫性星形细胞瘤最常发生于大脑半球。这些肿瘤是弥漫性浸润性星形胶质细胞瘤，细胞数量增多，异型性增加，但没有核分裂、内皮增生和坏死。Ⅱ级弥漫性星形细胞瘤最常见于年轻成人，发病高峰在35岁左右；可能在数年间进展为恶性程度更高的星形细胞瘤级别，中位生存期约为11年。

在当前WHO分类中，肥胖细胞型星形细胞瘤是唯一被认可的IDH突变型弥漫性星形细胞瘤的组织病理学变异型，之前版本认可的变异型包括纤维型、原浆型和肥胖细胞型。肥胖细胞型星形细胞瘤由大量肥胖星形细胞组成，这种细胞非常大，排列紧密，类似球形。虽然有研究提示这些肿瘤患者与其他Ⅱ级弥漫性星形细胞瘤患者相比的生存情况更差，但在有IDH分型的时代，该变异型的预后意义还有待明确。

●间变性星形细胞瘤，IDH突变型、WHOⅢ级–间变性星形细胞瘤的细胞数量更多，核异型性、核深染和核分裂更明显，但没有内皮增生和坏死。一些间变性星形细胞瘤有很多肥胖星形细胞，而其他一些则更具纤维型特征。过去混合纳入IDH突变型和IDH野生型间变性星形细胞瘤的研究得出的预后是生存3-5年。遗传学界定的IDH突变型肿瘤亚类的预后更好，中位生存期接近10年。

●胶质母细胞瘤，IDH突变型、WHOⅣ级–IDH突变型胶质母细胞瘤约占所有胶质母细胞瘤的10%。其组织学表现类似于IDH野生型胶质母细胞瘤，但含有栅栏状坏死区域的可能性较低，更可能含有具少突胶质细胞形态的细胞。与IDH野生型胶质母细胞瘤相比，IDH突变型胶质母细胞瘤见于更年轻的成人(平均年龄45岁)，预后更好，中位生存期约是IDH野生型患者的2倍。

IDH野生型星形细胞瘤和胶质母细胞瘤 — IDH野生型弥漫性星形细胞瘤包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级肿瘤和新命名的H3 K27M突变型弥漫性中线胶质瘤，后者包含以前所称的弥漫性内生性脑桥胶质瘤或脑干胶质瘤和其他具有特征性突变的中线肿瘤。

值得注意的是，采用标准的组织病理学方法不一定可以有效地对这些IDH野生型肿瘤进行分级，尤其是对Ⅱ级和Ⅲ级星形细胞肿瘤，分子遗传学改变可能更有助于分级。例如，IDH野生型Ⅱ级和Ⅲ级弥漫性星形细胞肿瘤伴表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor EGFR)扩增、7号染色体增加/10号染色体丢失或端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase TERT)启动子突变，临床病程可能更类似于胶质母细胞瘤，并最终归类为Ⅳ级肿瘤。

●弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型、WHOⅡ级–IDH野生型弥漫性星形细胞瘤罕见，2在成人中，大多数组织病理学表现类似弥漫性星形细胞瘤且无IDH突变(经IDH1和IDH2测序确认)的胶质瘤，通过进一步遗传学分析都可以重新归类为其他肿瘤。部分肿瘤可呈现大脑胶质瘤病的生长方式。

●间变性星形细胞瘤，IDH野生型、WHOⅢ级–IDH野生型间变性星形细胞瘤约占间变性星形细胞瘤的20%。其组织病理学表现与上述IDH突变型间变性星形细胞瘤相同。然而，大多数IDH野生型间变性星形细胞瘤与IDH野生型胶质母细胞瘤具有相同的分子学特征(如EGFR扩增、7号染色体增加/10号染色体丢失)，若为中线肿瘤，则与H3 K27M突变型胶质瘤具有相同的分子学特征。这类肿瘤的临床病程可能呈侵袭性，更接近这些有相同分子学特征的肿瘤，而不是IDH突变型Ⅲ级胶质瘤。

●胶质母细胞瘤，IDH野生型、WHOⅣ级–IDH野生型胶质母细胞瘤是成人中最常见的恶性原发性脑肿瘤。这类肿瘤是细胞排列密集的多形性肿瘤，有核分裂活性，有微血管增生和/或坏死(图片 5)。组织学变异型包括巨细胞胶质母细胞瘤、胶质肉瘤和上皮样胶质母细胞瘤。所有胶质母细胞瘤变异型的预后都不好，生存期往往不足两年。

上皮样胶质母细胞瘤是已被认可的变异型，最常见的特征是上皮样组织学表现、BRAF V600E突变、位置表浅、患者较年轻和预后特别差。

●弥漫性中线胶质瘤，H3 K27M突变型–H3 K27M突变型弥漫性中线胶质瘤是浸润性肿瘤，常具有星形细胞形态，位于脑桥、丘脑或脊髓。大多数病例具有高级别特征，即核分裂象、微血管增生、坏死，组织学符合WHOⅣ级。H3 K27M突变型弥漫性中线胶质瘤的诊断必须满足4个标准，即肿瘤必须是弥漫性的、位于中线、胶质瘤和H3 K27M突变。这类肿瘤一般见于较年轻的患者，但在年龄较大的成人中也有报道。

IDH突变伴1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤 — 少突胶质细胞瘤是根据组织学和分子学特征界定的肿瘤，同时存在IDH1/2突变和染色体臂1p/19q共缺失。这类肿瘤不一，从高分化、生长缓慢的肿瘤到迅速生长的恶性肿瘤都有。

●少突胶质细胞瘤，IDH突变及1p/19q共缺失型、WHOⅡ级–在光学显微镜下，少突胶质细胞瘤的细胞呈圆形细胞核，有核周晕(“荷包蛋”样)，以及呈锐角分支(鸡爪样)的毛细血管(图片 2)。这些肿瘤呈弥漫性浸润性，常累及脑白质和大脑皮层，最常位于额叶和颞叶。

●间变性少突胶质细胞瘤，IDH突变及1p/19q共缺失型、WHO Ⅲ级–间变性少突胶质细胞瘤的特征是细胞数量增多、多形性、核分裂率高和微血管增生。在没有IDH分型的时代，Ⅲ级少突胶质细胞瘤的中位生存期比Ⅱ级少突胶质细胞瘤更短。对于IDH突变伴1p/19q共缺失型少突胶质细胞肿瘤，区分WHOⅡ级与Ⅲ级对预后的意义不太明确，这一点可能不像在先前分类系统中那么重要。

NOS类别 — 上述大多数肿瘤类型都有可能归为NOS类。因未行基因检测或检测结果不确切而无法得出整合组织病理学和分子学的全面诊断。不鼓励使用NOS类别，但如果需要使用，可将其作为警示性后缀，提醒该肿瘤可能需要进一步诊断性检查。

少突星形细胞瘤NOS型 — 对于特征完全明确的肿瘤，不再诊断为少突星形细胞瘤，因为有混合组织学和星形细胞瘤的分子标签的肿瘤现被诊断为星形细胞瘤，而有少突胶质细胞瘤的分子标签的混合型肿瘤现被诊断为少突胶质细胞瘤。对于混合型组织学的肿瘤，如果基因检测不可行或检测结果不确切，则以沿用该诊断的方式，暂时归为少突星形细胞瘤NOS型和间变性少突星形细胞瘤NOS型。

其他星形细胞瘤 — 与弥漫性胶质瘤不同，几种星形胶质细胞瘤界限更清楚，自然病程往往更具惰性。这些肿瘤包括毛细胞型星形细胞瘤、毛细胞黏液型星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤和室管膜下巨细胞星形细胞瘤(subependymal giant cell astrocytoma SEGA)。

毛细胞型星形细胞瘤 — 毛细胞型星形细胞瘤生长缓慢，一般边界清楚，常为囊性，主要见于儿童及年轻成人，但偶尔也见于年龄较大的人。毛细胞型星形细胞瘤最常发生于小脑半球和第三脑室周围，但也见于大脑半球。

毛细胞型星形细胞瘤在显微镜下与纤维型星形细胞瘤不同，因为前者的特征是细胞细长且伸出长长的突起，形成致密的纤维性背景，与疏松的微囊区交替排列。常可见Rosenthal纤维，这是有助于将这些肿瘤与其他星形胶质细胞瘤相鉴别的病理学标志。

毛细胞型星形细胞瘤的相关分子学特征可能有助于鉴别这些肿瘤与其他胶质瘤，最终还可能为靶向治疗提供机会。毛细胞型星形细胞瘤常存在染色体7q34串联重复，后者产生了BRAF-KIAA融合基因。在关于散发性毛细胞型星形细胞瘤患者的大型病例系列研究中，该融合基因见于60%-80%的患者。部分毛细胞型星形细胞瘤，尤其是幕上型，可能存在BRAF V600E突变。伴1型神经纤维瘤病的毛细胞型星形细胞瘤没有这种融合基因。

虽然在影像学检查中毛细胞型星形细胞瘤几乎总是界限清楚的，但该型肿瘤的血管会发生退行性改变，所以在CT和MRI扫描上显示有强化。高级别胶质瘤显示强化的机制不同，是微血管增生。

多形性黄色星形细胞瘤 — 多形性黄色星形细胞瘤的组织学特征是细胞多形性明显、嗜酸性颗粒小体、网硬蛋白沉积显著和位于脑膜脑表浅部位。这些肿瘤常见BRAF V600E突变，也可能存在CDKN2A/B缺失。肿瘤的预后一般良好，但次全切除术后可能会复发，部分多形性黄色星形细胞瘤会进展为更高级别的恶性胶质瘤(WHO Ⅲ级)。BRAF和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase MAPK)通路的双重抑制可能对复发性肿瘤有用。

室管膜下巨细胞星形细胞瘤 — SEGA是生长缓慢的良性肿瘤，由大的神经节星形胶质细胞组成，常发生于侧脑室壁。这是结节性硬化症患者最常见的脑肿瘤，而且可能只发生于这类患者。这类肿瘤的免疫组化显示兼具胶质和神经元两种表型。

雷帕霉素机能靶点(mechanistic target of Rapamycin mTOR)抑制剂西罗莫司和依维莫司治疗对这些肿瘤可能有效。

室管膜瘤 — 室管膜瘤的组织学特征类似于衬于脑室系统的室管膜细胞，包括形成小管和较大的腔隙，内衬室管膜细胞，以及肿瘤细胞分布在血管周围。室管膜瘤好发于脑室和脊髓。

一般认为室管膜瘤属于Ⅱ级肿瘤，但若细胞数量多和存在核分裂象则需命名为“间变性室管膜瘤”。至于间变性室管膜瘤是否比典型室管膜瘤的预后显著更差，目前仍有争议。

一般来说，所在部位是室管膜瘤强有力的预后标志。一部分儿童幕上室管膜瘤含有特征性RELA融合染色体，提示预后不良。儿童颅后窝室管膜瘤一般预后中等，而成人脊髓室管膜瘤一般预后良好。自2016年起，识别出了更多分子遗传学异常，包括幕上肿瘤中的YAP1基因融合和脊髓室管膜瘤中的MYCN扩增。

基因检测和甲基化检测提示颅后窝室管膜瘤可分为两组(A组和B组)。A组颅后窝(posterior fossa group A PFA)室管膜瘤往往发生于幼儿，侵袭性更强，转移潜能更高，DNA甲基化增加，预后更差。一项纳入800多例颅后窝室管膜瘤的大型回顾性队列研究显示，分子学亚类是最能预测总体生存和无进展生存的因素。甲基化检测或免疫组化检查来评估H3 K27me3表达情况，可将肿瘤分为PFA或B组颅后窝(posterior fossa group B PFB)室管膜瘤。

黏液乳头状室管膜瘤在光学显微镜下通常细胞呈乳头状排列且可见黏液瘤成分，发生于马尾区域，完全切除后预后非常好。室管膜瘤详见其他专题。

神经元肿瘤和神经元-胶质混合瘤 — 多种少见原发性脑肿瘤为神经元肿瘤或神经元-胶质混合瘤。大多数肿瘤的界限相对清楚，病程良好，通常仅采用手术治疗。这些肿瘤详见其他专题。

这些肿瘤中最常见的是节细胞胶质瘤，常为部分囊性、边界清晰的肿瘤，有低级别星形细胞成分，伴有肿瘤性节细胞群集。节细胞胶质瘤有时存在BRAF基因突变。其行为对应WHO Ⅰ级。除BRAF突变外，一些胶质神经元肿瘤还存在可能影响治疗的原肌球蛋白受体激酶基因，即神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase NTRK)]等基因的致癌融合。

总结

●胶质瘤占脑实质内原发性肿瘤的绝大多数。其组织学特征类似于正常胶质细胞(即星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞)，但这些肿瘤的来源不详。

●胶质瘤的分类不仅是基于组织病理学表现，也基于非常明确的分子学参数。纳入分子学特征对星形细胞肿瘤和少突胶质细胞肿瘤分类的影响最明显，根据生长方式、行为和共同的异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因状况，这两类肿瘤现在合并为一类，称弥漫性胶质瘤。

●星形细胞瘤包括弥漫性浸润性肿瘤，可能为Ⅱ级、Ⅲ级(间变性)和Ⅳ级(胶质母细胞瘤)。特征性分子学异常[IDH1/2和X连锁α地中海贫血/精神发育迟滞综合征基因(ATRX)突变]常见于Ⅱ级和Ⅲ级星形细胞肿瘤，与IDH野生型星形细胞肿瘤相比，有这类异常的患者生存改善。在检测IDH的时代，弥漫性星形细胞瘤需要新的分级方法。

●少突胶质细胞瘤在光学显微镜下呈现特征性表现，但往往合并有符合星形细胞瘤的区域。特征性分子学异常(IDH1/2突变、染色体臂1p/19q共缺失)定义了少突胶质细胞肿瘤。少突胶质细胞肿瘤比分化程度相当的星形细胞肿瘤的预后更好。

●室管膜瘤通常发生于衬于脑室系统的室管膜细胞或其附近。一般认为成人脊髓室管膜瘤是低级别肿瘤，但儿童颅后窝室管膜瘤通常呈侵袭性病程。在不久的将来，用分子学方法确定室管膜瘤亚型可能改变其分类。

●胶质神经元肿瘤大多是较低级别的肿瘤，兼有胶质瘤成分和神经元分化。最常见的胶质神经元肿瘤是节细胞胶质瘤。