crispr-cas9基因编辑技术的原理：首份基于CYP2C19基因多态性的PPI
crispr-cas9基因编辑技术的原理：首份基于CYP2C19基因多态性的PPI等位基因的组合决定了一个人的基因型。表1基于等位基因的组合定义了每个预测的表型，并提供了具体示例。CYP2C19的基因型与表型可见，CYP2C19基因型与PPI在人体内清除速率有关，而后者又进一步影响血药浓度。较低的PPI血药浓度容易导致治疗失败，较高的PPI血药浓度虽能提高疗效，但若长期使用，也更容易引起药物不良反应、副作用。本指南的目的是为临床医生提供基于CYP2C19基因型测试结果的PPI处方的使用指南，关于CYP2C19基因测试的成本效益以及在使用PPI前是否须进行CYP2C19基因测试不在本指南的讨论范围之内。
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CYP2C19是人体重要的药物代谢酶，主要存在于肝微粒体中，目前已证实的由CYP2C19参与代谢并明显影响其临床应用的药物多达几十种，包括抗癫痫药、抗抑郁药及质子泵抑制剂等。因其具有遗传多样性而使其在不同个体间的酶活性存在显著不同从而表现出快代谢、中间代谢和慢代谢3种代谢型。
作为一种抑酸剂，质子泵抑制剂（PPI）被广泛应用于各种疾病的治疗和预防，包括胃食管反流病（GERD），胃和十二指肠溃疡，糜烂性食管炎，嗜酸性食管炎，幽门螺杆菌（H. pylori）感染，以及一些由于病理性酸分泌过多而造成的疾病。
大多数PPI主要通过肝细胞色素P450酶 2C19(CYP2C19)代谢为非活性代谢物，尤其是第一代质子泵抑制剂奥美拉唑（临床应用最为广泛的质子泵抑制剂）、兰索拉唑，新一代质子泵抑制剂如雷贝拉唑、埃索美拉唑虽主要经过非酶途径代谢，但也有少部分经CYP2C19 和CYP3A 4 代谢。
可见，CYP2C19基因型与PPI在人体内清除速率有关，而后者又进一步影响血药浓度。
较低的PPI血药浓度容易导致治疗失败，较高的PPI血药浓度虽能提高疗效，但若长期使用，也更容易引起药物不良反应、副作用。
本指南的目的是为临床医生提供基于CYP2C19基因型测试结果的PPI处方的使用指南，关于CYP2C19基因测试的成本效益以及在使用PPI前是否须进行CYP2C19基因测试不在本指南的讨论范围之内。
CYP2C19的基因型与表型
等位基因的组合决定了一个人的基因型。表1基于等位基因的组合定义了每个预测的表型，并提供了具体示例。
表1 基于基因型对CYP2C19表型的预测
➤CYP2C19正常代谢型（NMs）的特征是存在两个代谢功能正常的等位基因（例如CYP2C19 * 1 / * 1）；
➤CYP2C19中间代谢型（IMs）存在一个代谢功能正常等位基因和一个无功能的等位基因（例如CYP2C19 * 1 / * 2），或一个无功能等位基因和一个功能增强的等位基因（例如CYP2C19 * 2 / * 17）；
➤现有数据表明，功能增强的等位基因CYP2C19 * 17可能依旧无法代偿无功能的等位基因的存在，例如CYP2C19 * 2；
➤CYP2C19慢代谢型（PMs）的特征是存在两个无功能等位基因（例如CYP2C19 * 2 / * 2）；
➤ CYP2C19快速代谢型（RMs）以一个功能正常的等位基因和一个功能增强等位基因（即CYP2C19 * 1 / * 17）为特点；
➤若同时存在两个功能增强的等位基因（即CYP2C19 * 17 / * 17），则被划分为超快代谢型（UMs）；
➤若具有一个功能正常和一个功能下降的等位基因，或一个功能增强的和一个功能下降的等位基因，又或是两个功能下降的等位基因的个体，则被归类为“可能的IM”；
➤若具有一个无功能和一个功能降低的等位基因，则被归类为“可能的PM”；
➤当个体携带一个或两个无法确定其功能的等位基因时，则被归类为“不确定”表型。
基于CYP2C19基因型的科学用药指南
有大量证据表明CYP2C19基因型与血浆浓度和第一代PPI（奥美拉唑，兰索拉唑和泮托拉唑）的有效性之间存在关联。
多项研究表明，与CYP2C19 NM相比，CYP2C19 IM和PM表型患者的PPI清除率有所降低，即PPI的血液浓度更高，从而导致治疗成功率增加，包括幽门螺杆菌感染和糜烂性食管炎。
相反，与CYP2C19 NMs相比，CYP2C19 RMs和UMs具有更高的PPI清除率和更低的PPI血浆浓度。因此，与 CYP2C19 NMs IMs and PMs相比，CYP2C19 RMs和UMs患者的PPI治疗失败率更高。
*大多数评估PPI的CYP2C19研究是在亚洲人群中进行的，与非亚洲人相比，亚洲人CYP2C19 * 17等位基因功能增强的频率更低。
本指南中对CYP2C19 RM和UM的处方建议是基于其与NM的药代动力学差异以及NM和IM / PM之间的PPI有效性差异，具体见表2。
表2 基于CYP2C19表型的奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑和右兰索拉唑的给药建议
IM，中间代谢型；NM，正常代谢型；PM，慢代谢型；PPI，质子泵抑制剂
CYP2C19 PM，慢代谢型
参考文献：
[1]John J. Lima Cameron D. Thomas Julia Barbarino.et al.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2C19 and Proton Pump Inhibitor Dosing.Clin Pharmacol Ther . 2020 Aug 8.doi:10.1002/CPT.2015.
[2] 陈良 魏政熙 阮君山等人.CYP2C19基因多态性对PPI不良反应发生率的影响[J].临床消化病杂志.2015 ( 6 ).
[3]胡祥鹏，许建明，胡咏梅等人.CYP2C19基因多态性对奥美拉唑在中国人体内的药物动力学和药效学的影响[J]. 中国药理学通报.2005 ( 10 ).
