肝内胆管癌分期及治疗，肝内胆管细胞癌的诊治现状及进展
肝内胆管癌分期及治疗，肝内胆管细胞癌的诊治现状及进展ICC根据肿瘤大体外观可分为肿块型、管周浸润型、管内生长型，这种分类方法以肿瘤的形态特征为依据，符合影像学成像结果，可以描述和预测肿瘤自然生长过程。根据病理类型主要分为腺癌、鳞癌和腺鳞癌三种，腺癌最常见，占比超过90%。根据与肝门的关系可分为肝门型、周围型，周围型预后优于肝门型。1 肝内胆管细胞癌的分型与分类原发性肝癌在全球新诊断癌症中处于第六位，在致死癌症中排名第二位。在解剖学中，左右肝管汇合部以上的胆管称为肝内胆管，发源于此的胆管癌即为肝内胆管细胞癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)，其发生与胆汁淤积、胆管慢性炎症刺激等密切相关，病因学证据多指向肝内胆管结石、肝硬化、病毒性肝炎等。ICC是除肝细胞癌外最常见的原发性肝癌类型，占全部原发性肝癌病例的10%～15%，2018年全球有8.4万～12.6万人新诊断为ICC，但地域分布差异很大，近75%的病
作者：孙光阳 王浩 柏斗胜
文章来源：国际外科学杂志 2020 47 (06)
摘 要
肝内胆管细胞癌是指发源于左右肝管汇合部以上胆管的恶性肿瘤，是原发性肝癌的常见类型之一。肝内胆管细胞癌早期症状不明显，进展期多表现为非特异性腹部症状，CT、MRI等有助于诊断，但大部分患者诊断时已处于疾病晚期，肝切除术是首选的治疗方法，放、化疗等为主要辅助手段，总体预后较差。本文拟对肝内胆管细胞癌目前的诊治现状和进展进行综述。
原发性肝癌在全球新诊断癌症中处于第六位，在致死癌症中排名第二位。在解剖学中，左右肝管汇合部以上的胆管称为肝内胆管，发源于此的胆管癌即为肝内胆管细胞癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)，其发生与胆汁淤积、胆管慢性炎症刺激等密切相关，病因学证据多指向肝内胆管结石、肝硬化、病毒性肝炎等。
ICC是除肝细胞癌外最常见的原发性肝癌类型，占全部原发性肝癌病例的10%～15%，2018年全球有8.4万～12.6万人新诊断为ICC，但地域分布差异很大，近75%的病例来源于太平洋西岸国家，男性多于女性。
数据表明，我国发病人数约占全球总量的一半，2008—2012年年龄标准化发病率约0.63/10万，并以每年约11.1%的速度增长，农村高于城市。ICC是一种恶性程度较高的肿瘤，缺乏早期干预措施，虽然可以采取手术、化疗、放疗等多种治疗方式，但世界范围内ICC病死率并未下降，相反，在大部分国家都呈上升趋势，已成为威胁人类健康的重要疾病之一。
1 肝内胆管细胞癌的分型与分类
ICC根据肿瘤大体外观可分为肿块型、管周浸润型、管内生长型，这种分类方法以肿瘤的形态特征为依据，符合影像学成像结果，可以描述和预测肿瘤自然生长过程。根据病理类型主要分为腺癌、鳞癌和腺鳞癌三种，腺癌最常见，占比超过90%。根据与肝门的关系可分为肝门型、周围型，周围型预后优于肝门型。
2 肝内胆管细胞癌的诊断
2.1 临床表现
ICC早期常常没有症状或症状不明显，疾病进展后可出现上腹部不适、腹部饱胀感或疼痛、乏力、食欲下降、恶心、体重下降等非特异性症状，尚有部分患者因发现肝脏占位而就诊，体征可表现为腹部包块、腹部压痛、腹胀等。大部分患者入院时肿瘤已非早期状态，这也是导致患者生存期短、病后生活质量不高的重要原因。因此确定高危人群、优化筛查方案、争取"早诊断"就显得尤为重要。
2.2 影像学检查
正是由于缺乏特异性临床表现，使得在ICC的诊断和治疗中，影像学发挥着非常重要的作用。它既可以针对高危人群进行筛查，也可以提供重要的诊断学依据，还可以在确诊患者确定治疗方案中起着极其重要的作用，常用的检查方法包括超声、CT、MRI等。由于肝脏有门静脉、肝动脉双重血供，在正常成人分别供应肝脏总血量的75%和25%，而ICC等肝脏原发性肿瘤多为肝动脉优势供血，这种差异在肝脏增强扫描(包括CT、MRI等)时表现明显，既可以区分肿瘤与正常肝组织，也可以用来鉴别肝肿瘤的类型，这也是增强扫描对肝脏肿瘤有较高诊断价值的重要原因。
2.2.1 超声
超声具有安全、方便快捷、成本低等优势，是可疑ICC患者的首选影像学检查方法，对病灶(尤其是肿瘤直径>1 cm)检出率较高，用于高危人群筛查，可在疾病早期、无症状期发现肿瘤。由于ICC是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，因此在常规超声检查时常难以见到明显的边界，大部分表现为低回声，也可表现为等回声、高回声或混合回声。超声可以较为清楚地显示肿瘤位置，但对于周围淋巴结及肿瘤肝外侵犯的显示效果欠佳，并且仅限于发现肝脏肿块，难以与其他性质的占位性病变相鉴别，也难以准确评估肿瘤的可切除性。常规超声的另一个重要用途在于超声引导下经皮肝脏穿刺活组织检查，具备很高的安全性，并有准确率高、易于操作、创伤小等优点，可以在活检失败后重复应用。
超声造影是近年来在肝脏疾病诊断上取得较大进展的技术，它使得超声检查在ICC诊断中的价值得到进一步提升。超声造影时，ICC在不同时相均以增强为主，动脉期约90%表现为高增强(最常见不均匀高增强，其次为均匀高增强和边缘高增强)，等增强或低增强少见；门静脉期和延迟期绝大部分患者以低增强为主，其中门静脉期可见"边缘征"，具有一定的特征性，其产生可能与ICC浸润生长模式有一定关系。ICC在超声造影时的动脉期超增强和"边缘征"可用于与肝细胞癌的鉴别诊断。
2.2.2 CT
CT是ICC的重要检查手段，可以准确地评估肿瘤的位置、大小、与周围组织的关系，不仅有着良好的定位和定性诊断效果，还可以显示肿瘤血管分布、淋巴结受累情况等特征，在可切除性评估方面价值较大，为治疗方案的选择提供参考。平扫时多表现为低于肝实质的均匀或不均匀低密度肿块，边界模糊，一般无包膜或包膜回缩，近圆形或形状不规则，与肿瘤相关的肝内胆管不同程度的节段性或局限性扩张。增强CT时，ICC在动脉期、门静脉期、延迟期有不同的影像表现(可能与ICC的分型有关)：动脉期常见肿瘤周围环状或边缘样不完全轻度强化、低密度灶内见稍高密度区；门静脉期可见逐渐增加的造影剂摄取；延迟期突出表现为向心性渐进性强化，即造影剂向病灶中心填充，中心强化范围逐渐扩大，强度逐渐增加，强化程度与肿瘤中心纤维基质数量和周围神经浸润程度相关，强化模式有明显强化、轻度强化、等强化、低强化。国外报道显示，在肝硬化ICC患者中，动脉期有54.1%的患者出现肿瘤周围环形强化，35.7%的患者呈现渐进性强化。延迟期和(或)门静脉期出现中心强化或中心强化范围扩大，是ICC的一个明显特征。随着先进后处理技术的发展，如多平面重建、轴向和冠状最大强度投影以及3D体积渲染图像，使得定向观察血管和胆道解剖结构成为可能。
2.2.3 MRI
MRI由于具备优越的软组织对比度、常规扫描即可评估肝胆系统的特性，已成为肝脏成像的主要方法，并逐渐成为无创评估肝脏疾病的金标准。肝脏MRI检查需同时评估肝脏、胆管、胰腺等多个器官，一般包括常规T1和T2加权成像、增强扫描、磁共振胰胆管造影(Magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)、弥散加权成像、磁共振血管造影和动态对比增强成像。大多数病灶在T1加权时为均匀低信号，而在T2加权时表现为多种信号，包括混杂信号、不均匀信号或周围高而中心低的信号等，这种多样性也与肿瘤纤维化程度有关，增强扫描与增强CT基本一致，但分辨率更高，对细节显示更加清楚。MRCP作为胆道系统最准确的非侵入性检查方法，因其无创性和优良的成像效果，以及能够帮助临床医师评估胆管中肿瘤的扩散情况，已成为评价胆道系统的关键技术。弥散加权成像可见靶样信号，在一定程度上可以作为MRCP的补充，另外在显示由纤维化程度引起的信号强度变化方面比T2加权更敏感，而且有助于检测淋巴结的性质，在某些情况下还有助于与肝细胞癌相鉴别。磁共振血管造影在反映血管受累方面有很高的价值，而动态对比增强成像则可以评估ICC远处转移情况。
2.2.4 CT与MRI联合应用
CT和MRI作为ICC最主要的两种无创检查方法，在ICC的诊断、治疗、随访中发挥着重要作用。但它们都有本身固有的缺点，CT对肿瘤直径小于1 cm的微小病灶显示欠佳，只可以轴位扫描，而MRI检查需要较长时间，价格昂贵，容易受呼吸运动的影响出现伪影，并且需要患者的密切配合，部分患者因自身疾病或置入物等原因无法进行检查。联合应用CT和MRI则可以起到互补的效果，明显提高诊断准确率，对于诊断难度较大的患者，越来越倾向于CT和MRI联合应用。
2.2.5 正电子发射断层扫描
正电子发射断层扫描是一种可以评估恶性肿瘤在体内代谢过程的非侵入性成像技术，近年来在国内大中型医疗中心迅速普及。当与CT结合使用(PET-CT)时对ICC的诊断准确率超过90%，在检测远处转移和淋巴结浸润方面有着极佳的效果，检出率可达100%。但价格昂贵，使用受限。
2.3 侵入性检查方法
临床上常用的包括经内镜逆行性胰胆管造影、内镜超声、胆道镜、经皮穿刺活检等，这些技术可以实现直视下观察、取活组织病理检查、置入胆道支架减轻梗阻等，但也存在明显的缺点，例如适用人群有限、技术难度较高、失败率高、并发症多，应根据患者的病情需要慎重选用。
2.4 实验室检查
胆管上皮细胞以碳水化合物抗原表达为特征，因此CA19-9在ICC中普遍表达，其中超过一半的患者CA19-9水平升高，并且其升高水平与肿瘤转移和更差的预后相关，但CA19-9用于检测ICC的敏感性和特异性较低，不同单位差别很大，因此意义有限。癌胚抗原是常见的消化道恶性肿瘤血清标志物，在部分ICC患者中升高，并且癌胚抗原水平较高的患者预后较差。新的研究表明，联合使用CA19-9和癌胚抗原有助于提高诊断的敏感性和特异性，并可以用于术前监测，有较高的临床使用价值。其他相关的实验室检查包括CA125、C反应蛋白、白蛋白等，但作用有限。近年来，分子生物学吸引了众多研究者的目光，MicroRNA、肿瘤上皮间质转化相关蛋白等有望成为ICC新的实验室指标。
3 肝内胆管细胞癌的治疗
尽管近年来手术、放射、化疗、肝内消融等治疗方法取得了进展，使ICC患者生存状况有所改善，但由于早期症状不明显，发现时多数已处于疾病中晚期，且恶性程度高，容易转移和复发，因此目前ICC的治疗效果仍不理想，总体5年存活率约为5%。
3.1 手术治疗
手术治疗是目前最重要的治疗方式，目标是完整切除肿瘤并保留尽可能多的肝脏以维持患者的生存。肝切除术尤其是镜下边缘阴性的切除术(即R0切除)是唯一被广泛认可的能够治愈ICC的方法，但不幸的是只有不超过40%的新诊断患者有机会接受常规手术治疗，主要集中在非晚期患者中，常见的手术方式有解剖性肝切除术、半肝切除术、扩大肝切除术或根治性肝切除术，是否可以接受手术及接受何种手术方式主要取决于肿瘤部位和数量、侵犯周围组织的程度、远处转移情况、切除后剩余肝脏功能，但尚未形成有效的手术策略评估方案。其中，淋巴结转移是一个非常重要的因素，其位置和数量对手术方案、肿瘤分期与分级、预后均有较大影响，术前需要充分评估，对于性质无法判定的淋巴结可施行穿刺活检和术中冰冻病理活检，研究显示在美国肝门周围淋巴结清扫术有逐渐增多的趋势。最近几年，联合肝脏分割与门静脉支结扎的分步肝切除术在局部晚期患者中开始应用，报道显示该方案在部分患者中能实现R0切除并取得良好的手术效果，5年总生存率达22%，但对于晚期患者，是否接受手术需要在严格权衡手术风险与获益后决定。随着外科技术的发展，腹腔镜手术和机器人辅助手术成为治疗ICC的新方法，具有较高的安全性和可行性，治疗效果可与传统外科手术相媲美，已经有越来越多的肝病中心开始探索。
ICC术后复发率高达55%～67%，大部分复发位于肝内，超过50%的患者在手术后1年内发生，是患者术后死亡的主要威胁，研究表明采取积极的治疗措施有助于改善患者预后，尤其是合理的再次手术可使患者明显获益。整体而言，根治性肝切除术后5年无病生存率为28%～42%，中位生存期达37～46个月，术后生存时间主要与肿瘤数量、淋巴结转移、血管浸润、胆管浸润、手术切缘、远处转移等因素相关。
ICC曾经被视作肝移植的禁忌证，但新的多个中心的研究表明，对于单发、小型、无转移的ICC，肝移植可以作为改善长期生存的选择，某些局部晚期的患者在经过术前辅助治疗后接受肝移植也可以有生存获益，但需要更多中心加以验证。
3.2 辅助治疗
无法进行外科手术治疗的ICC主要依靠化疗、放疗、肿瘤消融等辅助手段，但总体治疗效果并不理想。吉西他滨联合顺铂的全身化疗是晚期ICC的标准治疗方案，经动脉化疗栓塞、经动脉化疗灌注等局部化疗，低分割质子或光子放射治疗、选择性内部放射治疗、立体定向放射治疗等局部放疗，热消融、射频消融等消融治疗以及(局部)放化疗联合应用、HBV阳性患者积极抗病毒治疗、Derazantinib等分子靶向药物对晚期ICC都有一定的效果。对于根治性肝切除后的ICC患者，无论是单纯化疗、放疗，还是序贯放化疗、同步放化疗都可以作为手术的辅助或新辅助治疗手段，改善患者预后。
4 小结
ICC是第二大原发性肝癌，发病率持续上升，对人类健康存在巨大威胁。影像技术的进步、治疗方式的更新和改进，使得ICC诊断和治疗都取得了一定的进展，但大部分患者的预后依然使人沮丧。这种困境，驱使广大临床医师和科研工作者不断探索，追求更加有效的诊疗措施，新技术、新药物的发展和精准医学将为ICC患者带来新的希望。
参考文献【略】
