最早的鼠疫是怎么来的？一场残酷的鼠疫是如何爆发的
最早的鼠疫是怎么来的？一场残酷的鼠疫是如何爆发的为了让后人铭记这位伟人，哈尔滨医科大学分子生物学馆与新图书馆之间的广场上立起了他的铜像。说到这里，我们得再次感谢在鼠疫预防与治疗方面做出卓越贡献的伍连德博士，他当年的挺身而出，救活了身陷绝望中的东三省。大家好，很荣幸大家能够抽时间来阅读本期的法医秘史。关注新闻的读者应该都知道，不久前，我国内蒙古锡林郭勒盟出现了2名被确诊为肺鼠疫的病例，万幸的是他们都得到了及时、妥善的救治，这也阻断了可怕的肺鼠疫病菌继续扩散的可能。
去山野游玩如果遇上它，感染严重后可能短期就会丧命……
本文约6520字，阅读时间约11分钟
大家好，很荣幸大家能够抽时间来阅读本期的法医秘史。
关注新闻的读者应该都知道，不久前，我国内蒙古锡林郭勒盟出现了2名被确诊为肺鼠疫的病例，万幸的是他们都得到了及时、妥善的救治，这也阻断了可怕的肺鼠疫病菌继续扩散的可能。
说到这里，我们得再次感谢在鼠疫预防与治疗方面做出卓越贡献的伍连德博士，他当年的挺身而出，救活了身陷绝望中的东三省。
为了让后人铭记这位伟人，哈尔滨医科大学分子生物学馆与新图书馆之间的广场上立起了他的铜像。
在之前小站关于东北鼠疫流行史的相关文章发表后，有很多来自于哈医大的同学在评论区留言，今天的文末留言也欢迎你们踊跃参与，同时希望注明你们是哪一期的毕业生，看看有多少校友在关注老秦的微信小站（笑）。
关于鼠疫，小站之前已经更新了两篇文章：《小女孩唱的这首诡异童谣，究竟说的是什么黑暗故事？》讲述了鼠疫在世界范围内的大流行，而《东北鼠疫：为了保命他们疯狂灭鼠，却发现死神依然紧跟在身后》则回顾了肺鼠疫在东北的流行。
但今天我们依然要继续聊聊鼠疫，因为鼠疫离我们并不遥远。
2017年9月13日，马达加斯加首都——塔那那利佛，一名47岁的妇女死于呼吸困难。
当地卫生机构怀疑其为疑似鼠疫患者，遂对该患者染病过程开展了详细调查，以便抵御疫情。据了解，患者死前两天曾在公共交通工具上，与一名31岁男子有过接触，于是卫生机构迅速找到了这名男子，但遗憾的是，男子在被发现时已经死亡，这个结果证实了人们的担忧。在接下来的48小时内，他们发现，曾经和该男子接触过的其他人也开始陆续死亡。
这一系列的悲剧，拉开了离我们最近一次鼠疫大流行的死亡序幕。
在世界卫生组织等人道组织的救援下，这场流行于马达加斯加的鼠疫在同年12月末得到了有效控制。经过统计，在4个多月的时间里，此次流行共计出现2417例病例，死亡209人，有人说，这是继1994年印度鼠疫后，全球25年来鼠疫流行规模最大的一次。
世界卫生组织疫情报告鼠疫流行统计图。图片来源：参考文献[6]
这一案例使我们知道，虽然我国的鼠疫患者人数不多，但这不代表着鼠疫对人类社会的威胁就已经被解除了。我国鼠疫患者的人数，仅占全世界的1%左右。在过去的30年中，共有33个国家一直是鼠疫监测的重点国家。
其中，有10个国家在过去的5年中依旧有鼠疫患者的病例报告，而在这10个国家中，马达加斯加、乌干达、秘鲁、刚果民主共和国和坦桑尼亚联合共和国这5个国家的鼠疫疫情更为严重，鼠疫病例的总数甚至曾一度占了世界全部病例的98%。
本段开头提到的，爆发时间离我们最近的这次大规模疫情，就发生在马达加斯加。
这些鼠疫的重灾区，都有一个共同的特点：贫穷。
因为经济落后，他们投入到防疫事业的人力物力都极其有限，公共卫生问题也难以得到解决。因此，这些国家和地区的人民，至今还生活在鼠疫的阴影之下。
说了这么多，鼠疫之所以恐怖，它究竟恐怖在哪里呢？
下面就让我们一点点揭开它的神秘面纱。
鼠疫，是由鼠疫耶尔森菌（为便于介绍，以下简称鼠疫菌）引起的烈性传染病，主要由鼠类等啮齿类动物以及它们携带的跳蚤传播。鼠疫菌约长1-1.5um（微米），宽0.5-0.7um，经过染色后，在显微镜下可以一窥它的真容，是个哑铃状的椭圆形小杆菌。
鼠疫菌图片。图片来源：参考文献[2]
1. 动物和人之间的传播
这是鼠疫传播的主要途径，首先，鼠疫菌在野生老鼠中互相传染，被感染的老鼠身上携带的跳蚤又将鼠疫菌传染给其他健康的老鼠，比如活跃在人类居所中的家鼠。而感染后的家鼠再通过自身的跳蚤，将鼠疫菌传染给了人类。在被染病跳蚤叮咬后，人类通常感染的鼠疫类型为腺鼠疫，这也是腺鼠疫感染的主要方式。
2. 经过皮肤传播
这种传播几乎很少见，通常是由于健康人在皮肤有破损时接触了鼠疫患者的体液，比如血液、脓液等，因此引发了感染。
3. 空气传播
当腺鼠疫或败血型鼠疫发展为肺鼠疫时，患者只要一咳嗽，就会将鼠疫菌以飞沫的形式扩散到空气中，此时如果健康人吸入，就会有极大的可能感染上肺鼠疫。
鼠疫主要通过三种途径进行传播，大家可以参照后面的插图进行理解。
鼠疫传播示意图 注：A为野生鼠间鼠疫，B为家鼠间鼠疫，C为人间鼠疫，彼此之间的传播媒介为跳蚤。图片来源：
通过上面的简单介绍，大家其实可以总结出一个结论，鼠疫目前主要有三种类型，分别是肺鼠疫、腺鼠疫与败血型鼠疫。而这三种类型之间，是可以相互转化的。如：跳蚤叮咬人类后感染腺鼠疫，腺鼠疫患者淋巴结破坏，鼠疫菌从淋巴结进入血流，如果血流到达肺脏，可以造成肺鼠疫，流经全身会造成败血型鼠疫，同样，如果肺鼠疫患者肺部的鼠疫菌通过血液扩散全身，也会造成败血型鼠疫。正是因为传播途径的复杂性，人类此前与鼠疫之间的对抗过程并不容易，伍连德当年的探索也是在不断试错中前行的。
那么，鼠疫菌为何如此致命呢？
在介绍这部分内容之前，我们先来了解一下鼠疫菌所携带的各种主要致病物质，也就是能够引起人体免疫反应的抗原物质。
什么是抗原物质呢？
在我们人体里，存在着强大的免疫系统，它们的作用就是识别哪些东西是来自于人体的无害物质，哪些是不属于人体的有害物质，并发动人体的免疫细胞对这些异类物质进行识别和消灭。抗原就是能引起免疫系统识别的物质。简单来说，如果入侵人体的鼠疫菌毒性很弱，那么很容易就会被机体的免疫系统所消灭，当这些抗原物质对免疫系统的作用很强时（可理解为鼠疫菌的毒力很强），就会产生两种结果：
1. 机体免疫系统被打败，鼠疫菌长驱直入，开始引起人体发病，但这并不意味着人体的免疫系统就认输了，相反，在这次战斗中死去的鼠疫菌，它们死亡后释放在人体内的蛋白质成分，会成为一种信号，引发人体更大的，来自免疫系统的反击，最终结果就是将进入体内的鼠疫菌消灭掉。
2. 当进入体内的鼠疫菌抗原性很强时（我们可以认为这波鼠疫菌的毒力很强）但是，这波儿敌人没有想到，这次它们遇到的来自人体免疫系统的卫士们也与它们势均力敌，于是，经过艰苦的战斗，人体的免疫系统获得胜利，而这时，人体也获得了真对于鼠疫菌的强大的免疫保护作用，既，鼠疫菌的毒性越强，在被机体免疫系统打败后，机体获得的针对鼠疫菌的免疫保护作用也就越强。
作为病原微生物，鼠疫菌同样带有这类抗原物质，他们分别是F1抗原、v/w抗原、外膜蛋白等，但这些抗原通过巧妙的组合构造可以大大降低机体免疫系统识别并吞噬它们的机会，帮助它们逃避免疫系统的监视，从而方便他们对对机体实施侵害。大多数病毒等病原微生物都有类似能够逃避机体免疫系统的结构。
此外，鼠疫菌还有由它的DNA编码的6种毒力蛋白，它们被标注为（YopE J H O T M） 这里你可能又开始发懵了，这些标记完全记不住啊。
但读到这里，你其实不用记住这些复杂的简写，你只要知道这6种毒力蛋白，它们会对被感染的细胞产生破坏作用，比如，破坏细胞骨架，诱导细胞凋亡（引诱细胞自杀），抵抗免疫细胞吞噬等。
此外，鼠疫菌还可以分泌毒素，而毒素入血会导致体温升高，心血管系统损伤，血液系统改变，呼吸系统功能障碍，严重时转变为败血型鼠疫，而败血型鼠疫是死亡率很高的一种类型。
那么说了以上这么多，到底鼠疫是如何让人体发病的呢？
下面我们用腺鼠疫为例进行说明，为了便于理解，我们依旧请出编辑团曾经经历过N种死亡的小夏同学，上一次她客串是在饥饿死，有兴趣的同学可以去回顾一下。
马达加斯加一例腺鼠疫患儿的腹股沟淋巴结图片。图片来源：参考文献[2]
小夏同学一直有个草原的旅行梦。
她幻想着在秋高气爽的时候，一边哼唱着凤凰传奇的《套马杆》，一边骑着奔驰的骏马，驰骋在辽阔的草原上，真是人生一大美事。幻想了好多次之后，小夏同学擦了擦因为期待而流下的口水，决定来一次说走就走的旅行。
于是她请了假，背上行囊，来到了心仪已久的蒙古草原。
她惊奇地发现，原来草原远比她想象的要壮观很多，于是她租了马匹，买了食物和水，再带上新入手的手机。此时，她并没有意识到，手机在草原深处可能没有信号。
清晨，小夏同学愉快地骑着马出发了，当她策马狂奔出几公里之后，她决定休息一下，在草地上小睡片刻，而这时一双贼溜溜的眼睛也盯上了她装满食物的背囊——那是草原上野生的老鼠，它们光顾了小夏的食物，留下身上的跳蚤作为馈赠。这些跳蚤跑到了小夏同学的身上，不幸的是，这是一只感染了鼠疫菌的跳蚤，它在小夏同学身上尽情吸血的同时，也将鼠疫菌通过皮肤破口传进了小夏同学的身体。
小夏同学睡醒了，继续骑上马，打算寻找牧民的帐篷住上一晚。5个小时后，她找到了牧民的帐篷，被主人热情款待还被邀请留宿，而这时候，进入她身体中的鼠疫菌开始逃避免疫系统的监视和吞噬。它们伴随血流，来到了距离叮咬部位比较近的淋巴结，开始在淋巴结繁殖，而还有一部分进入身体后被免疫细胞消灭的鼠疫菌，在死亡后释放了毒素，这些毒素开始刺激机体发热。
但是喝着酒、吃着烤肉的小夏同学完全没有注意到这一异常，她以为自己只是喝醉了。
10个小时后，伴随着草原的晨光，小夏同学继续赶路，但此时她的体温已经开始升高，当她随手抓挠被跳蚤叮咬的部位时，发现她的腋窝有一个鼓起来的小包，她并没有理会，只当是蚊子叮咬后留下的，殊不知，这是鼠疫菌开始大量繁殖的信号，这个鼓包是已经病变的淋巴结。
时间又过去了若干小时，小夏同学已经远离了人烟密集的地区，开始向草原深处骑行。这时，那个腋下淋巴结开始增大，并且疼痛，她的体温又升高了，但小夏同学只是简单地服用了退烧药，没把这些当回事，她觉得自己可能感冒了，只是决定早点支起帐篷休息，这样可能有助于感冒早日康复。
但是当另一个清晨来临时，她发现，自己的不适症状并没有好转。因为此时，那个肿大淋巴结中的鼠疫菌已经造成了淋巴结的坏死和出血，而坏死淋巴结中带有病菌的血开始向其他的组织流淌，当鼠疫菌到达小夏同学的肺脏时，她开始剧烈地咳嗽，同时体温继续升高，甚至超过了40℃。
淋巴结出血的病理组织学切片，注：箭头所示为出血。图片来源：参考文献[3]
时间又过去了数个小时，正午的阳光并没有使得小夏同学感到舒适，因为此时鼠疫菌已经开始破坏她的肺脏，小夏同学的腺鼠疫已经继发为肺鼠疫，她开始剧烈地咳嗽，并咳出了带有血丝的痰液。
这是由于前文中我们提到的毒力蛋白开始破坏肺组织的细胞，肺泡破坏的同时，周围的毛细血管被一并破坏，血液流进肺泡，刺激神经，造成咳嗽，同时血液随呼吸道分泌物一同排出，而加剧咳嗽，同时小夏同学依旧高烧不退。
这样严重的不适让小夏同学认识到了问题的严重性，她决定提前结束行程，尽快赶回有人烟的地方接受治疗，然而，为时已晚。
大量繁殖的鼠疫菌分泌出的大量毒素，已经与细菌一同进入血液循环，开始损害血管壁的内皮细胞，皮下血管破坏，血液流向皮下，在外表看呈现出诡异的黑紫色——而这就是鼠疫被称作“黑死病”的由来。
此时，小夏同学感染的鼠疫已经发展为最严重的败血型鼠疫，鼠疫菌会进一步蚕食她的身体，血管内皮损伤、血液流出血管这导致血压降低、体温升高、心率增加，而心率增速过快，会导致心脏无法有效泵血，进一步加重了低血压。
而身体的高温也造成了脱水，脱水使得脑细胞损伤，小夏同学开始神志不清，出现了昏迷。
在小夏同学昏迷的过程中，她的血压进一步下降，重要器官因为得不到有效的血液灌注，进而出现休克，随着休克的加重，她体内更多的器官出现了功能障碍，最终发生了多器官功能的衰竭。
迷人的草原无声地见证着生命的消逝。图源：PEXELS
小夏同学终究没能熬到有人抢救她的时刻，她从马上滚落草地的时候，周围野鼠将她的食物洗劫一空，同时，这些老鼠身上的跳蚤也吸食了鼠疫患者小夏同学的鲜血，而这也成为了潜在的传染源。
这些吸食了小夏同学富含100%鼠疫菌血液的跳蚤很可能将它送进下一个和小夏同学一样前来草原骑马驰骋的人的体内。
而那个被小夏同学借宿的人家，在她走后，和她接触过的所有人都出现了高烧、淋巴结肿大的症状，幸运的是他们被亲人发现，及时送进了医院，并被确诊感染了鼠疫菌。
当被追问得病原因的时候，他们提到了小夏同学，当大规模的防疫人员开始搜索小夏时，他们在草原深处发现了满身黑紫的小夏同学的尸体。
那么，为了不让小夏同学的悲剧发生，我们应该做什么呢？
那就是当我们前往草原、山区等多鼠或其他啮齿类动物地区游玩的时候，可以先对当地的情况进行简单的调查，比如当地是不是鼠疫或者其他常见传染病的疫源地，并且有目的地进行预防。目前，已经有了关于鼠疫预防所使用的疫苗，如果大家要前往怀疑为鼠疫疫源地的地区时，可以提前注射疫苗，疫苗注射后10日，方可进入疫区。
以上就是今天的内容了，为了避免小夏同学的悲剧发生，请大家前往野外或有可能发生疾病无法得到有效救治的地区时，提前做好对该地区相关传染病的调查，注射必要的疫苗，准备好必要的求生设备，还是非常必要的！
PS：最后一段写完后，我收到了编辑们提出的一些问题，集中解答如下：
问：打疫苗的防病率是百分之百吗？
答：对于鼠疫来说，目前针对鼠疫的疫苗能够达到90%以上的有效预防，但任何疫苗都是有相对的副作用或者禁忌症的，如果对于注射疫苗存在疑问和担心，请咨询当地疾控部门。
问：会不会有升级的鼠疫？这么多年了鼠疫有变化吗？
答：世界知名杂志《The Lancet-InfectiousDiseases》发表过一篇关于鼠疫耶尔森菌基因谱系变异的文章，就是利用第一次世界鼠疫大流行时期死难者遗骸的DNA进行分析，来了解第一次世界鼠疫大流行时期的鼠疫菌基因谱系和后几次的大流行的鼠疫菌基因谱系是否相同，结论是，三次鼠疫大流行中的鼠疫菌基因谱系都是不同的，鼠疫菌基因谱系存在变异！这也是鼠疫难以彻底被人类消灭的原因之一吧。
本期互动话题：
糟糕的卫生环境，是滋生各种疾病的最佳培养皿。你在生活中见过老鼠、蟑螂、跳蚤吗？你是如何消灭它们的？
主稿：我在你左右；编辑：包包、鲁鲁修；质检：笑言；排版：CC；题图：鲁鲁修
参考文献：
[1]贾文祥.医学微生物学[M]，2版.北京：人民卫生出版社.2010
[2]Lee Goldman.Andrew I.Schafer.GOLDMAN`SCECIL MEDICINE[M].24TH.ELSEVIER.2012
[3]Ursus-Nikolaus.Riede.Martin.Werner.Color.Atlasof Pathology Pathologic Principles·Associated Diseases·Sequela[M].Thieme.2004
[4]杨绍基.传染病学[M].8版.北京：人民卫生出版社.2013
[5]MichaelT.Madigan.John M.Martinko.David P.Clarj.Brock Biology ofMicroorganisms[M].Benjamin Cummings.2012
[6]WHO. Éric Bertherat.WEEKLYEPIDEMIOLOGICAL[J].2019.6.（25）
[7]世界卫生组织官网.who.int/health-topics/plague/Index/#tab=tab_2
[8]David M Wanger.Jennifer Klunk.etal.Yersinia pestis and the Plague of Justinian 541-543 AD:a genomicanalysis[J].The Lancet Infectious Diseases.2014.14(4)
[9]PLAGUE OUTBREAK Madagascar ExternalSituation Report 14.World Health Organization Africa.4 December 2017
题图来源：《女巫季节》.豆瓣电影
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