进口化妆品规范标准（周末文摘欧洲化妆品安全性评估体系概述）
进口化妆品规范标准（周末文摘欧洲化妆品安全性评估体系概述）在化妆品成品的产品设计阶段通常会定义配方。配方是所使用的几种原料的组合。很多原料本身就是多种原料的混合物，这会导致该产品成分品种数的增加。从成分上把控安全，是产品安全控制的一个基本概念。背后的道理是，化妆品有千种万种，但无论哪种类别哪种产品，最基本的单位都是有限数量的原料物质成分。4）风险特征。指的是在数据允许的情况下确定安全边际（MoS）。在某些情况下，需要根据该原料所能获得证据的权重来确定风险特征。在使用历史性动物数据时，通过应用不确定性因素来解释物种间和物种内的变异，人们普遍认为 MoS ＞ 100 就可以认为是安全的。1） 危害识别。目的是识别该物质的内在物理、化学和毒理特性，并确定其是否具有局部或系统损害人体健康的可能性。这是基于一系列测试结果的综合评估，包括活体测试、活体组织体外测试、实验室测试、计算机模拟测试，并结合临床研究、病例报告和流行病学研究的科研结论一并作综合评判。2
消费者安全是欧洲化妆品立法的核心支柱 [1]。为了实现这一目标，一个关键原则是对化妆品的安全性评估必须全面，从产品设计、工业生产到上市后的市场监测，安全评估贯穿始终。本文将简要概述实践中采取哪些必要的步骤，确保为消费者提供安全、高品质的化妆品以及如何结合受认可的传统评估方法与新兴的评估原则和方法论，在此基础上采纳替代性测试方法，用现代化手段进行化妆品风险评估。
化妆品安全性评估的一般原则与实践
在欧洲，化妆品安全评估的方法是通过几十年的消费者洞察累积以及行业最佳实践不断发展建立起来的。通过欧盟监管部门和工业界间的广泛合作与协同，欧洲一直以来采取的是一套基于风险而非基于危险的评估方法。其已发布的指导意见体现了一种更全面的方法，要求对整个产品（包括包装）进行安全评估，而不仅仅是配方。此外，还必须考虑到消费者在实际生活中对产品可能会有怎样的接触 [2]。
风险评估法一般来说细分为四个部分 [2 3] ：
1） 危害识别。目的是识别该物质的内在物理、化学和毒理特性，并确定其是否具有局部或系统损害人体健康的可能性。这是基于一系列测试结果的综合评估，包括活体测试、活体组织体外测试、实验室测试、计算机模拟测试，并结合临床研究、病例报告和流行病学研究的科研结论一并作综合评判。
2）剂量反应评估。细化评估接触量与危害识别中所确定的不良反应之间的关系，并确定不至于引起不良反应的最高剂量。
3）接触评估。根据一种物质作为化妆品成分的声明、功能和用途（这是欧洲的一项监管要求）、化妆品中所含该物质的量及其使用频率来评估人体接触该物质是否会产生不良反应。单一产品接触评估，指的是评估通过某种单一途径（主要途径包括口服、吸入和皮肤接触）接触到某一个产品类别中的同种化妆品成分后的情况。聚合接触评估，指的是评估所有含该化妆品成分的各种类别的产品与人体接触后的情况，覆盖了所有相关的接触途径。必要情况下，特殊消费者人群（如孩童、孕期妇女等）会另做单独的测试评估。
4）风险特征。指的是在数据允许的情况下确定安全边际（MoS）。在某些情况下，需要根据该原料所能获得证据的权重来确定风险特征。在使用历史性动物数据时，通过应用不确定性因素来解释物种间和物种内的变异，人们普遍认为 MoS ＞ 100 就可以认为是安全的。
在化妆品成品的产品设计阶段通常会定义配方。配方是所使用的几种原料的组合。很多原料本身就是多种原料的混合物，这会导致该产品成分品种数的增加。从成分上把控安全，是产品安全控制的一个基本概念。背后的道理是，化妆品有千种万种，但无论哪种类别哪种产品，最基本的单位都是有限数量的原料物质成分。
控制成分的安全性，要求对其安全和质量采取统一的评估办法。首先，需要构建关于相关成分的信息集。原料通常都是多种成分的混合物。因此，原料供应商须提供一系列关键数据，包括成分组成、结构、理化性质、微生物质量、稳定性和毒理信息。杂质、防腐剂、残留物和微量化学物这些信息可能会因供应商而异。从监管合规的角度而言，掌握这些信息也很重要。
通过公开的科学文献、商业或公共科学数据库、权威机构或专家小组的现有意见、安全评估报告进行相关的文献检索，可以找到有关原料中化学物质的一般毒理学和安全信息，并可公开获取。
化妆品中含有香精的情况增加了难度和复杂 性。 这就要求与香精厂密切合作，以解决化妆品中香精混合物的安全性问题。 香 精 厂 会 提供国际香料协会（International Fragrance Association，IFRA） 颁 发 的 认证证书，根据国际香精协会的标准和其他一些公司自己的内部安全标准 [4]，界定在某种特定类型的产品中可使用该种香精的最大剂量。为了满足零售商的特定要求，对化妆品中所使用的香精成分进行充分披露越来越依赖于多方合作。同时，按照欧盟化妆品法规规定，对所可能依赖于的过敏原也须进行标注。
就某一种化学成分确定的最终数据集，须对所有毒性终点进行系统和局部的评估，以确定其作为安全性评估数据的理由是否足够。特别要提到的是，考虑到数据的海量性，以及处理这许多复杂的终点所须具备的知识面和专业度，只有具备相关资质的人员才能承担这一评估工作，这一点很重要。
化妆品安全性评估的替代测试方法
从历史上看，化妆品风险评估主要依赖于针对活体动物测试产生的数据。然而近年来，从其他非动物测试途径收集的资料越来越多地被用于风险评估，以填补数据空白、或用以证明新材料可以安全使用。
这些替代性测试方法的使用越来越普遍，主要原因是欧洲禁止对化妆品及其成分进行动物试验。 根 据 欧 盟 委 员 会（EC） 第1223/2009 号规例，从 2009 年3 月起，不得为检验化妆品成分的局部毒性做活体测试，也不得为检验重复剂量毒性（包括致敏）的毒代动力学和生殖毒性做活体测试 [1 2]。自 2004 年以来，针对化妆品成品的活体检测也已被禁止。出于这些考虑，化妆品行业有必要采纳不同于传统范式的安全评估方法。
此外，有关动物试验的全球监管格局在不断变化，这就对化妆品安全评估的方法体系提出了与时俱进的要求。传统意义上的风险评估体系通常依赖于动物实验数据来解决数据缺口，或评估全新的成分。比较现代化的做法是，将替代性测试法与传统的风险评估体系相结合。
值得关注的是风险评估体系中数据集内容正日益丰富。现在的数据集，包含越来越多来自非动物试验和其他替代测试方法所获得的信息，如活体组织的体外测试、计算机模拟测试，通过公认的方法对相似物质进行结构性 解 读， 或 使 用 毒 理 学 关 注 阈值（threshold of toxicological，TTC）、有害结局路径（adverse outcome pathways，AOPs），还有一些其他方法，所测获的数据都被纳入数据集中，以证明没有必要做进一步的活体试验。经济合作与发展组织（Organization for Economic C o - o p e r a t i o n a n d Development，OECD）认证、用以替代活体试验或活体组织体外试验的方法现已可以用来评估关键的局部毒性终点，如该成分对眼睛和皮肤的刺激度。其他未由经合组织认证的方法则用于成品评估，作为权重证据评估的辅助。
出于各种原因，计算机模拟试验在风险评估诸多环节中均可使用。这是一个涉及面很广的领域，对象可能相当复杂，它可以包含大量的计算模型，包括决策树、对化学物质的交叉参照和分组，以及化学结构和生物活性之间侧重于定量的结构活性关系。交 叉 参 照（read-across）是一种主要的数据填补方法，它基于“化学相似性”原理，用以预测未经测试、或特征不明显的化学物质的毒性。化学相似性主要是通过结构相似性来建立的，因为化学结构决定了化学性质，从而进一步决定了可能产生的活性反应。OECD 认证了一系列实验室检测的方法，用以评估某些成分的致敏潜质。这对于实验室试验如何替代活体试验的现状和进展提供了一个很好的参考。在分子层面上对生物毒性路径的详细了解，使得实验室试验方法得以进一步发展，并可用于评估某种化学物质在使用不同剂量时会引起毒性反应的可能性。另外，对 于 其 他 测 试 方 法， 或 所 谓 的AOPs 探索，也是引起人们高度兴趣的一个焦点领域。目前可用的致敏评估方法表明，有避免动物试验的可能性，且可能性会不断加大。
化妆品安全性评估的现代化手段
对于具有已知毒理学特征的化合物，可确定其“安全接触程度”的观点已得到充分证实。然而，由于分析化学方法的不断改进，低含量中能检测到越来越多的化学物质。其中许多化合物的含量如此之低，以至于它们的毒理学特征要么尚未得到表征，要么由于缺乏足够、特定的化学数据而不太可能得到表征。为了评估人类与这些低含量化学物质接触后的反应，需要制定方法来估计它们对人类健康可能造成的潜在影响，并作出基于风险的决策。所采用的方法之一是使用毒理学关注阈值（TTC）。此概念规定了阈值，低于阈值意味着不会对人类健康有显著风险。这种评估方法证明了，根据人们对许多化学物、包括那些毒性未知的化学物的化学结构的掌握，人体与之进行低量接触的风险可以忽略不计 [5]。消费者接触评估界定了人体接触到该种成分的剂量多少。它通过了解不同人群如何使用该产品、以及已知该化妆品中含有多少剂量的该种成分来进行评估。这一评估将审视消费者对化妆品中某一成分的接触是否只是对该特定成分的唯一显著接触，还是可能需要对人体在除使用该化妆品之外的情况下接触该种成分一并进行综合考量。例如，该成分也可能大量存在于食品、药品、家用产品和环境中。
人类志愿者的使用测试，通常采用聚焦成分的评估方法。这一评估方法可以为局部耐受性以及产品使用行为提供额外数据。虽然法律并不要求进行此类检测，但这些检测可以提供额外的安全标签或使用指导 [6]。
一旦产品设计完成，产品的工业化制造须符合设计宗旨，整个质量管控过程即成重中之重。这需要良好的流程设计和执行，因为一些至关重要的因素会影响整个供应链的风险管理。对潜在供应商进行评估甄选，与现有的供应商紧密合作，这些都非常重要，以确保原材料或成品符合质量要求。
确认生产过程严格按照双方事先商定的条件和规格进行，通过在生产现场进行验证检查的方式对原材料、散装配方品和成品进行调查检测，从而尽早发现生产中的问题。针对产品的评估和测试更多是确保产品符合相关国际标准，使出厂成品的稳定性和质量均有保证。
如有必要进行详细调查，变更控制（change control）是确保可追溯性的重要过程。在产品的整个生命周期中，由于各种原因，可能需要对产品的特定设计进行微调甚至较大的更改。这可能是更换供应商，或供应商对成分规格的要求有变。重要的是，这些变化一旦发生，须及时报备并进行审批，以确保产品安全。在整个工业化制造的过程中，生产环境中的微生物质量是化妆品产品设计和质量监管中的一个重要方面。产品生产应遵循良好的生产规范，并应建立一个完整的微生物质量管理流程，以确保成品无微生物污染。考虑到防腐剂的安全性、法规要求、与其他成分的兼容性以及对包装的潜在影响，防腐剂体系的设计应能有效对抗多种微生物。
仓储、运输的条件和流程，是确保产品从工厂到运输和仓储、再到市场、最终抵达消费者这整个后期过程中质量不受影响的关键。
市场监测是最后一个步骤，确保给消费者提供高质量且安全有保障的产品。产品上市后的市场监测，或称之为“化妆品不良反应系统性监测”，不仅是对产品设计和开发阶段所进行安全评估的验证，还能为产品及其安全性的持续改进提供有价值的见解。“化妆品不良反应系统性监测”是对被举报的产品不良影响的正式管理。在欧洲，这是一个法律要求，但在现实中，更多是依靠监管当局或部门与化妆品行业之间的联动，及时有效地对市场上出现的问题作出反应。例如，监测到的产品误用，产品生产过程中可能出现的质量问题，如包装缺陷、微生物污染。
良好的“化妆品不良反应系统性监测”体系有助于有序、一致地对与安全性有关的投诉进行及时管理。消费者应能透过不同途径，如手写或打字的信件、面对面的联络、电话或网络通讯，包括社交媒体，以最便捷的方式提出投诉。对于每宗投诉均应进一步评估，并将其在 IT 系统上进行分类记录存档。
该过程旨在获得被举报的可能与产品有关的普通不良反应及严重不良反应。具备相关资质的安全和 / 或医学专家随后会对因果关系进行评估，并决定是否采取行动或进行调查。如调查结果确认对消费者而言市场上的某种产品存在安全隐患，那首要任务就是控制风险，而且出于预防的考虑限制该产品的进一步流通扩散（ 例如阻止该产品在商店销售）。如有必要，可进一步考虑采取其他措施，如产品召回。在欧洲，任何产品召回都会及时通知监管当局，并被欧盟危险非食品快速警报系统（EU Rapid Alert System for dangerous nonfood products）获悉 [7]。
该过程允许对趋势进行持续监测，并以预期的投诉阈值为基准进行比较。一般会定一个“警戒线”，用于确定产品是否需要进一步调查。当然，出现超过投诉阈值“警戒线”的情况并不一定百分百是严重的产品质量问题。（因突然增大的市场流通量）例如特定产品推广、新品发布或免费样品分发，（突然增多的投诉量）更多属于混淆因素在起作用。
一套成功、有效的“化妆品不良反应系统性监测”计划，有赖于行业、当局、卫生保健服务和卫生保健专家之间的持续合作。几方协同努力，分享专业知识和见解，界定最佳做法，以确保消费者的产品安全。持续的教育和培训必不可少。与利益相关方保持对话也有助于通过获取和记录各种案例、吸取经验教训来不断改进和完善整个监管体系。考虑到文化差异和用户使用习惯差异，以及分销渠道和基础设施条件不同，“化妆品不良反应系统性监测”计划应针对该国的特定情况进行定制，以确保适合国情。
关键信息和结语
欧 洲 规 例（ 欧 盟 ） 第1223/2009 号规定的动物测试禁令，为探索采用更现代化的途径（包括采用非动物试验的方法）进行化妆品安全评估提供了一个契机。替代性测试会继续发展，未来也将被更广泛地使用。就化妆品的安全评估而言，欧洲目前采用的是一种端到端、全景式整体化、以风险为基础的评估体系。该套方法和理论体系涉及对化妆品成分的毒理学性质评定，对消费者与该成分接触量的评估，还包括对供应商、原材料和成品生产环境的监控，以确保产品的安全和质量。
持续实时的市场监测，是确保产品安全整个闭环过程中的必要环节。从中获取的经验教训应及时反馈到产品设计环节中，促使产品及其安全不断改进。
第一作者简介
鲁 本· 马 斯 卡 列 汉 斯（Reuben Mascarenhas）， 沃 博 联（Walgreens Boots Alliance）英国全球品牌高级毒理学家、英国特许认证生物学家、欧洲注册毒理学家
来源：鲁本·马斯卡列汉斯. 辛西娅·维拉.马克·戴尔.欧洲化妆品安全性评估体系概述[J]. 中国食品药品监管.2019.05（184）：22-27.
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