乙肝抗病毒应答不佳标准（乙肝新机制详述）

乙肝抗病毒应答不佳标准（乙肝新机制详述）RNAi分子的药物开发初衷可以简单描述是，由于从HBV cccDNA传递的所有转录本都有一个共同的 3' 末端，因此，运用RNA干扰靶向这个区域，就能靶向所有的HBV mRNA。常常听到的小干扰RNA，即siRNA分子（Small interfering RNA），也是基于RNAi这项新技术，且该技术是由诺奖得主发明的。我们最早认识HBV领域的RNAi分子，应该是已经终止临床开发的ARC-520和ARC-521！这两款RNAi分子使用的是动态多偶联（DPC）平台，该平台能够提供治疗性RNAi触发分子。虽然，这种表观遗传修饰技术在对乙肝病毒基因表达方面证明其重要地位，但支持这项技术应用在慢性HBV感染患者中的潜在药物开发证据依然不足。到目前为止，已使用这项技术的作用机理是，通过刺激肝细胞周转和防止cccDNA库更新，来辅助减少乙肝病毒储存库。简单地讲，这项技术可以加速cccDNA退化

DNA表观遗传修饰，代表着一种自然调节机制，它可以代表宿主防御病毒基因表达，由此引申出表观基因沉默技术。这种技术，主要是通过DNA或者相关蛋白质化学修饰来决定，而不会改变遗传信息。全球已有研究是关于应用表观遗传修饰在乙肝病毒cccDNA转录控制过程中起作用。

乙肝新机制详述，一种是表观基因沉默，另一种为siRNA分子

一、表观基因沉默技术及其局限

表观遗传修饰，目前全球包括组蛋白甲基化和去甲基化、组蛋白乙酰化和去乙酰化、cccDNA甲基化和cccDNA微染色体乙酰化。HBVDNA主要的表观遗传修饰剂，主要有组蛋白乙酰转移酶、DNA甲基转移酶、蛋白质精氨酸甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶等。

虽然，这种表观遗传修饰技术在对乙肝病毒基因表达方面证明其重要地位，但支持这项技术应用在慢性HBV感染患者中的潜在药物开发证据依然不足。到目前为止，已使用这项技术的作用机理是，通过刺激肝细胞周转和防止cccDNA库更新，来辅助减少乙肝病毒储存库。简单地讲，这项技术可以加速cccDNA退化，但仍有较长的科研攻关过程。

二、RNA干扰（RNAi）疗法

虽然，科研人员对表观遗传修饰技术应用在HBV领域还处在探索阶段，但RNAi问世至今，却已有相当候选药物进入临床研究阶段。由于长期暴露在较高病毒抗原水平下，可能会耗尽宿主免疫反应，并导致HBV感染的持续存在，所以，这种针对乙肝病毒RNA的新疗法被寄予希望，它可能有助于控制HBV感染！

我们最早认识HBV领域的RNAi分子，应该是已经终止临床开发的ARC-520和ARC-521！这两款RNAi分子使用的是动态多偶联（DPC）平台，该平台能够提供治疗性RNAi触发分子。

RNAi分子的药物开发初衷可以简单描述是，由于从HBV cccDNA传递的所有转录本都有一个共同的 3' 末端，因此，运用RNA干扰靶向这个区域，就能靶向所有的HBV mRNA。常常听到的小干扰RNA，即siRNA分子（Small interfering RNA），也是基于RNAi这项新技术，且该技术是由诺奖得主发明的。

siRNA分子，旨在实现减少抗原产生，并允许潜在的宿主免疫反应和功能性治愈。不要小看早期一些研发失败案例，因为它们可以为科研工作者带来宝贵的研发经验！ ARC-520，早期试验已经证明这种新作用机理，能够干扰乙肝病毒转录，并减少慢乙肝患者的抗原产生。

在调降HBVDNA、乙肝表面抗原（HBsAg）以及cccDNA方向，ARC-521 恩替卡韦（ETV）的组合临床研究，也已经证明在CHB患者中这款RNAi分子具有良好耐受性且降低了上述主要乙肝病毒标志物的水平。早期这些RNAi分子临床开发被终止，主要是由于递送载体对非人类灵长类动物的潜在致命毒性，这才导致此类化合物的临床试验被终止。

小番健康结语：我们介绍了一种潜在还需要更多证据证明其应用于HBV领域可行性，即表观基因沉默技术；也介绍了被科研人员长期研究的RNAi技术，因为这项技术问世已有十余年，有相关候选药物正在进行临床试验中，国内外药企都正在使用该技术研发抗慢性乙肝候选新药，以上应该已经将RNAi分子有关作用机理、以往终止开发原因和早期候选药物对乙肝表面抗原等重要标志物影响说明清楚，要知道，相比过去核苷类似物对乙肝表面抗原几乎是没有影响的。

这些知识能让读者朋友加以区分一些药物开发技术和候选药物之间不同作用原理，让我们更清晰了解它们和以往NA或IFN的不同点！祝生活愉快！