张连山访谈（张连山创新无处不在）
张连山访谈（张连山创新无处不在）延伸阅读“创新要根据我国制药行业不同历史阶段有不同理解。”张连山博士这样回应。别人有、我也有的“仿制”在以往的特定年代堪称是“创举”；别人优、我更优的“同类最优”是从2015年药监改革至今的趋势；而在未来，将变成源头创新、引领国际——这也是恒瑞医药的愿景和目标。有着机化学博士学历背景的张连山，在美国礼来工作十年以后，2008年加入生物技术公司Marcadia Biotech专注代谢疾病研究。2010年加入恒瑞医药至今，他见证了中国制药业从仿制到创新发展的峥嵘岁月，而他所带领的恒瑞医药研发团队正是这一变迁的亲历者。对张连山博士的专访在亦弘商学院创始人、名誉院长张象麟女士的陪同下完成。张院长对张连山博士也十分尊敬，她开门见山地提问：“企业完成了一个药物从研发到上市的过程和管线上有众多产品就代表了创新吗？您对创新的定义是什么？”张连山博士
张连山博士认为，传统药厂需要更多的冒险精神，探索全新靶点，承担更高的研发风险。
在沈阳药科大学亦弘商学院举办的首届苏州亦弘论坛上，我与恒瑞医药全球研发总裁张连山博士相遇。
延伸阅读
亦弘苏州论坛：哪些要素影响中国药物创新力
有着机化学博士学历背景的张连山，在美国礼来工作十年以后，2008年加入生物技术公司Marcadia Biotech专注代谢疾病研究。2010年加入恒瑞医药至今，他见证了中国制药业从仿制到创新发展的峥嵘岁月，而他所带领的恒瑞医药研发团队正是这一变迁的亲历者。
对张连山博士的专访在亦弘商学院创始人、名誉院长张象麟女士的陪同下完成。张院长对张连山博士也十分尊敬，她开门见山地提问：“企业完成了一个药物从研发到上市的过程和管线上有众多产品就代表了创新吗？您对创新的定义是什么？”
张连山博士
“创新要根据我国制药行业不同历史阶段有不同理解。”张连山博士这样回应。别人有、我也有的“仿制”在以往的特定年代堪称是“创举”；别人优、我更优的“同类最优”是从2015年药监改革至今的趋势；而在未来，将变成源头创新、引领国际——这也是恒瑞医药的愿景和目标。
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恒瑞：研发投入攀升，寻找出海合作伙伴
“创新必须解决患者健康问题，对企业来说，是系统的、成体系的设计和计划，是从品种立项到上市推广，从战略到执行，从高层决策者到全团队人员的集体作战。”他说。
围绕创新和传统制药企业转型的话题，张连山博士打开了话匣子，侃侃而谈。
问与答：专注自己
研发客：传统制药企业创新转型最困难的是什么？
张连山：
对传统药厂来说，我们没有创新基础，需要下决心，在制度、理念上改变和对研发进行真金白银的投入。我们是用销售收入的一分一毫投入药品研发的传统企业，同时兼顾仿制药研发团队的就业和家庭，靠的是完全自力更生。面对医保谈判所带来的部分销售收入收缩的难题，企业发展确实如履薄冰。
创新药研发与商业化并不能一蹴而就，企业会经历艰难的过渡期，这是一个持久过程，需要时间和耐心。不过，我坚信创新环境越来越好，会有越来越多传统药厂像恒瑞一样转型成功。
研发客：在美国《制药经理人杂志》（PharmExec）的2021全球制药企业TOP50中，恒瑞医药排名第38位。您认为，中国制药企业进入全球前十还需要多久？
张连山：
说实在，我对这些排行榜并不了解，更多精力集中在自身发展，但衷心感谢国内国际同行对恒瑞的认可。毕竟中国制药行业与欧美大药厂相比，还不是同一段位的，我们的产业集中度仍然较低，如果把国内多家企业的产值加起来，把1500家生物技术公司的研发实力综合起来，我们或可对标强生、罗氏和诺华。好在中国的新药研发贡献率已进入全球第二梯队。恒瑞希望联合国内最优秀的基础研究和临床开发资源，与最具创新思维和经验的人才和创新公司合作，朝着全球前十制药公司的目标前进。
研发客：您怎么看待前一段时间“内卷”“扎堆”“买跟改”这些热词？
张连山：
一个真正做过创新的人，才能知道创新过程中的甜酸苦辣。创新在整个生态链中无处不在，我们不用总是纠结这个事，不要总跟别人一比较就开始焦虑，专注自己，解决患者需求。
研发客：您工作秉承的原则是什么？什么是您工作的最大动力？
张连山：
恒瑞最近拍了一部肿瘤药患者参加药物临床试验的宣传视频，那些受试者的心声非常触动我，给予我工作的最大动力。我这一辈子为做药而生。每当看到那些危重症肿瘤患者因我们的产品而获得新生或改善了生命质量，给他们带来了价值，我都感动不已，觉得我的工作具有无比非凡的意义。
恒瑞是怎么转型的？
近年来，国内医药生态环境发生巨变，一系列改革政策鼓励创新。海外新药加速上市，外企的中国市场不断扩大。与此同时，国内生物技术公司快速崛起。10年内生物制药领域投融资总额将近2000亿元，过去10年中国医药产业成立的biotech公司有1500余家。他们从早期发现到商业化，从自主研发到产品引进对外授权都逐渐成熟。
而在集采和医保谈判重压下，传统仿制药企业营收缩水，面临多重夹击，转型策略已箭在弦上。
恒瑞医药很早就进行了战略部署，由“销售型”向“研发型”转型，发展至今，业绩斐然。根据恒瑞医药2021 年三季报，报告期内，三个季度实现营业收入201.99 亿元；实现净利润42.07 亿元。二级市场上，恒瑞医药曾在2021年达到最高价97.16元/股，总市值超6000亿元，在中国制药创新中处于“第一梯队”的位置。张连山博士说，这得益于五大策略。
策略一，加强自主研发，调整研发布局。恒瑞医药、信立泰等传统大药厂纷纷调整研发大方向，停掉低端仿制药开发，专注于创新药研发。其中，研发投入是一大考验。根据恒瑞医药的2021年三季报显示，2021年恒瑞医药前三季度研发投入达41.4亿元，同比增长23.9%，占营收比重20.5%。成为国内数一数二重视研发投入的大药厂。
恒瑞医药对创新和国际化的重新定义
策略二，引进项目，快速扩充产品管线。今年以来，恒瑞医药快速引进国内外项目，扩充管线并实现商业化的合作项目至少有4个，引进的都是同类中进展较快的创新药（以生物药为主）。
去年11月21日，恒瑞以5200万元首付款、约11.85亿元的里程碑款引进基石在研抗CTLA-4单抗CS1002注射液。恒瑞其他的引进项目还有天广实的MIL62，这是首款进入Ⅲ期临床的国产第三代CD20单抗，国内同靶点上市药物为罗氏的奥妥珠单抗（2020年全球销售额6.32亿瑞士法郎）；以及璎黎药业的YY-20394，这是首款提交上市申请的国产PI3kδ抑制剂，国内暂无同靶点药物获批。
策略三，合作开发取得双赢。尽管恒瑞医药从研发、生产到销售全产业功能具备，不过他们的对外合作依然十分开放，包括与药企之间的合作开发和与CDMO的合作。“此前，我们集中力量自主研发，现在也转变了思路，借助合作开发、联合开发，更快实现双赢。”张连山博士说。
策略四，收购新公司，快速进入创新药赛道。张连山笑着说：“这是锦上添花抢占身位的方式，不排除恒瑞在未来有兼并和收购国内外在研产品互补、企业文化相似的公司，大小规模不限。”
策略五，下设子公司专注创新药研发。例如，恒瑞的子公司瑞石医药就不断有创新产品出炉，开展国际多中心临床研究。
传统药厂需要更多冒险精神
张连山认为，传统药厂需要更多的冒险精神，探索全新靶点，承担更高的研发风险。
从治疗靶点看，恒瑞医药布局了全球热门靶点和前沿疗法，如PD-1/PD-L1、BTK、CDK4/6、JAK等。多个药物在国内外尚无同靶点产品获批，包括全人源OX40单抗、Toll样受体免疫激动剂、选择性FXIA抑制剂、A2aR抑制剂、ROMK抑制剂、LAG-3抗体、TIM-3单抗等。
自从《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》提出新药研发应提供更优（更有效、更安全或更便利等）的治疗手段以来，全研发行业转向以临床需求为出发点开发药物。恒瑞医药也在充分发掘在研靶点在多种适应症中的潜力，探索全新适应症。
以JAK1抑制剂SHR0302为例，SHR0302是恒瑞子公司瑞石生物医药开发的高选择性JAK1抑制剂，目前正围绕斑秃、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎克罗恩病、类风湿关节炎、银屑病关节炎等多种适应症开展临床试验。2021年1月26日，该药被CDE纳入突破性治疗药物程序，用于治疗12岁及以上青少年及成人中重度特应性皮炎。
从治疗领域看，恒瑞布局了多个治疗领域，108款创新药（81款1类新药）涉及十多个治疗类别，多病种、多器官覆盖，集中在抗肿瘤、神经系统、消化系统等治疗领域，其中抗肿瘤药占近“半壁江山”，涵盖肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等多个病种。
恒瑞医药涉及五大疾病领域不同研发阶段的药物
在肿瘤免疫治疗领域，恒瑞医药重点关注肿瘤相关的巨噬细胞、Treg细胞、树突状细胞、细胞毒T细胞、NK细胞、肿瘤微环境相应靶点药物的开发，并有在研新药进入临床试验。
恒瑞医药肿瘤免疫治疗的在研方向
为了不断产生全球权益的自主研发项目，恒瑞医药还开发新技术平台，自研ADC药物，发力双抗/多抗，布局核酸药物中的siRNA、mRNA和基因治疗等。
恒瑞医药化学药、生物药和核酸药物技术平台
恒瑞医药研发管线丰富，根据米内网统计，从2020年到2021年第三季度，IND新分子共有36个新药进入临床试验，肿瘤药IND有13个，非肿瘤药共有23个；计划到明年年底，再提交30多个新药的临床试验申报。而在上市申请方面，2020年到2021年第三季度，共有12个新适应症获批，到明年计划提交15个以上的适应症新药。
恒瑞医药2020~2022年IND和NDA申报计划
为了走向国际，恒瑞在美国、欧洲、日本和中国多地建有研发中心或分支机构，在全球打造了4700多人的研发团队。张连山自豪地说，恒瑞海外团队的强项在于与各监管机构在ICH的框架上科学沟通交流，同时与欧美国家研究中心的研究者建立良好合作。特别在日本的研发中心，专注于高端制剂的注册申报、分装销售，对于恒瑞医药的未来发展是一条很好的通道。
恒瑞在全球设立的研发中心
恒瑞医药成功从仿制到创新的转型蝶变，也完成了张连山博士在开篇所强调的创新体系的建设。
高速公路和泥土路
访谈自然离不开医保谈判的话题。恒瑞2020年之后获批的3款1类新药参与2021年全国医保谈判，全部成功入选。截至目前，该集团进入国家医保目录的药品总数已达85个，包括已获批上市的8款创新药。
最后，他用了一个形象的比喻，市场回报是对创新的价值体现，新药研发必须用 “高速公路”（创新药回报和支付）连接，如果用“泥土路“（灵魂砍价，片面强调最低价），显然会让这条快车道失去意义。他衷心希望，国家医保部门能给予来之不易的创新更多理解和支持。
（部分图片来源于张连山博士的PPT，已得到授权使用。）
总第1514期
