硒化物的治理（点击硒化模块化构建含硒化合物库）

硒化物的治理（点击硒化模块化构建含硒化合物库）3、非金属的催化条件，可排除在原位筛选中金属离子对于活性结果的干扰；2、反应普适性优异（图2），羧基、酯、醛、酮、酰胺、烯、炔、硝基、氨基酸、二肽、腺嘌呤核苷、吡啶、噻吩、吡唑和喹啉等常见药效团均能良好兼容；针对这一现状，上海科技大学免疫化学研究所的许红涛教授（点击查看介绍）、杨光教授（点击查看介绍）与浙江工业大学药学院的侯卫教授（点击查看介绍）合作团队，基于“临近组氨酸残基可以加速半胱氨酸形成S-Se加合物”的生化现象（图1A），创新性地提出了“仿生LUMO活化”策略，即采用非金属的B(C6F5)3来模拟组氨酸残基的催化活化作用，吲哚作为亲核试剂，实现了生物兼容条件下（含水相、<37 ℃）吲哚硒醚类化合物的高效、选择性和模块化的合成（图1B）。该方法条件温和，具有如下的突出优点：1、100%的原子经济性，反应中无废料产生，未完全转化的原料为主要的潜在杂质；收率高且对于不同结构的底物

本文来自X-MOLNews

自从1999年Barry Sharpless教授从自然界化学反应的本质规律出发提出点击化学（click chemistry）的理念之后，开发可以预测性的、模块化的功能有机小分子的高通量合成方法，一直是有机合成化学、生物正交化学和药物发现研究领域的热点问题之一。重要的是，以点击化学理念的合成策略为基础构建的“原位组合合成化合物库”和“DNA编码化合物库”代表了高通量药物化学生物学领域的最新进展。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed. 2022 DOI: 10.1002/anie.202209209

另一方面，硒是一种对人体健康十分重要的必需微量元素，将硒原子引入到杂环有机小分子化合物或天然产物分子中，通常可以显著地提高母体化合物的药理活性（详见团队应Drug Discov. Today邀请所撰写的Perspective [1]）。因此开发含硒小分子药物来预防和治疗疾病引起了科学家的广泛关注。但是，缺乏高效的含硒化合物合成方法，是阻碍含硒小分子药物化学生物学发展的一大基础障碍，尤其是目前尚未见能用于在微孔板上进行含硒化合物库高效构建的合成方法报道。

图1. 本工作的研究思路。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

针对这一现状，上海科技大学免疫化学研究所的许红涛教授（点击查看介绍）、杨光教授（点击查看介绍）与浙江工业大学药学院的侯卫教授（点击查看介绍）合作团队，基于“临近组氨酸残基可以加速半胱氨酸形成S-Se加合物”的生化现象（图1A），创新性地提出了“仿生LUMO活化”策略，即采用非金属的B(C6F5)3来模拟组氨酸残基的催化活化作用，吲哚作为亲核试剂，实现了生物兼容条件下（含水相、<37 ℃）吲哚硒醚类化合物的高效、选择性和模块化的合成（图1B）。

该方法条件温和，具有如下的突出优点：

1、100%的原子经济性，反应中无废料产生，未完全转化的原料为主要的潜在杂质；收率高且对于不同结构的底物反应条件归一化，反应结束后无需分离纯化即可直接稀释进行原位的活性筛选；

2、反应普适性优异（图2），羧基、酯、醛、酮、酰胺、烯、炔、硝基、氨基酸、二肽、腺嘌呤核苷、吡啶、噻吩、吡唑和喹啉等常见药效团均能良好兼容；

3、非金属的催化条件，可排除在原位筛选中金属离子对于活性结果的干扰；

4、反应对空气和水分都不敏感，并且在低反应规模和高度稀释下仍非常稳健，因此适用于在多微孔板上进行平行合成构建化合物库。

图2. 代表性的反应产物。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在以吲哚和苯并异硒唑酮为反应砌块的微孔板平行合成中，该硒化反应同样呈现出高度的可预测性和令人满意的反应效率。在所合成的库容量为1350的含硒小分子化合物库的构建中，反应转化率大于90%的有819个（61%），转化率大于70%的有1223个（91%），从而满足了进行原位筛选的要求。更为重要的是，通过对标准反应条件稍加调整，该反应即可用于含硒DNA编码化合物库（SeDEL）的合成，进而实现在更高的化合物数量级（百万或数亿）上探索有机含硒小分子的药物发现化学空间。

图3. 从原位平行合成库到DNA编码化合物库：化学空间的不断升级。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

综上所述，这一工作为含硒小分子药物化学生物学的研究提供了一种新的范式：“含硒小分子点击合成化学的建立→多孔板平行合成原位建库/SeDEL→基于表型或靶标的活性筛选→活性先导化合物”。未来该反应将在含硒小分子文库或SeDEL的合成中得到广泛应用。通过与反向药理学、化学蛋白质组学和正向化学遗传学等技术的联合，将会大大推动新结构、新机制的含硒药物的发现。该工作发表于Angew. Chem. Int. Ed.，被编辑部评选为Hot Paper和封面论文。

Selenylation Chemistry Suitable for On-Plate Parallel and On-DNA Library Synthesis Enabling High-Throughput Medicinal Chemistry

Hongtao Xu Yan Wang Hewei Dong Yiyuan Zhang Yuang Gu Shuning Zhang Yu Meng Jie Li Xiao Jie Shi Qun Ji Lili Liu Peixiang Ma Fei Ma Guang Yang Wei Hou

Angew. Chem. Int. Ed. 2022 61 e202206516 DOI: 10.1002/anie.202206516

导师介绍

许红涛

https://www.x-mol.com/university/faculty/337345

杨光

https://www.x-mol.com/university/faculty/21651

侯卫

https://www.x-mol.com/university/faculty/337344

参考文献：

1. Selenium as an emerging versatile player in heterocycles and natural products modification. Drug Disc. Today 2022 27 2268-2277 DOI: 10.1016/j.drudis.2022.03.020