p2y12受体拮抗剂是哪些（P2Y12受体拮抗剂家族）

p2y12受体拮抗剂是哪些（P2Y12受体拮抗剂家族）在我国，近年来氯吡格雷的销售额总体呈稳步上涨状态。据PDB国内重点城市数据库显示，2014年氯吡格雷片剂25mg规格的销售额约6亿左右人民币、75mg规格的销售额约10亿左右(共约16亿人民币)；2015年片剂25mg规格的销售额约6.6亿、75mg规格的销售额约10.7亿左右(共约17.4亿人民币)；2016年前三季度，25mg规格的销售额为5.2亿人民币、75mg规格的约8.6亿人民币(前三季度共约13.8亿人民币)。图三：原研公司波立维销售额(汤森路透)图二：国内氯吡格雷申报情况(来源于药智网)2. 氯吡格雷(波立维)基本信息我们先来看看“重磅炸弹”、“明星产品”是如何炼成的？氯吡格雷，商品名“波立维(Plavix)”由BMS和Sanofi联合开发，1997年11月获美国FDA批准上市，次年7月获欧洲EMA批准，2006年获日本PMDA批准，为口服薄膜衣片剂，临床用于急性冠脉综合征、

“波立维”~“重磅炸弹”、“明星产品”，用这些耀眼的词汇来形容它，绝不过分，毕竟年销百亿的品种并不多见。近年来，虽涌现出一批又一批后续产品，尤其是其同一靶点P2Y12受体拮抗剂，但却未能完善靶点再创奇迹，甚至连“重磅”的头衔也未能摘得。那么，这些品种的情况如何？至今，缘何未能接力波立维？更为高效的品种何时再出现？今天，我们来一起捋一捋，猜猜在P2Y12受体拮抗剂家族之中，谁“可能”接过波立维的接力棒？

1. 抗栓药物市场情况

随着人口老龄化，全球对预防和治疗血栓性疾病药物需求越来越大，国外某资讯公司2014年公布数据显示，2013年全球抗血栓药物市场销售额达235亿美元，并预计在2018年全球销售额达259亿美元。而在我国，样本城市统计，从2010年到2015年，国内抗血栓药物的年平均增长率超过10%，且具有稳步的增长趋势，市场发展前景良好。

图一：2015年国内抗血小板药物份额分布

图二：国内氯吡格雷申报情况(来源于药智网)

2. 氯吡格雷(波立维)基本信息

我们先来看看“重磅炸弹”、“明星产品”是如何炼成的？氯吡格雷，商品名“波立维(Plavix)”由BMS和Sanofi联合开发，1997年11月获美国FDA批准上市，次年7月获欧洲EMA批准，2006年获日本PMDA批准，为口服薄膜衣片剂，临床用于急性冠脉综合征、ST段抬高心肌梗死、周边动脉血管疾病等多种适应症。波立维一经上市，便以重磅炸弹的姿态迅速席卷全球、夺得市场，并成为了为数不多的年销售额愈百亿级别的品种。2000年全球销售额突破10亿美元，2004年突破50亿美元，2011年近百亿美元。不过，随着专利到期，近年来，原研公司的氯吡格雷销售额下滑迅速，但也是年销20亿美元左右的重磅产品。

图三：原研公司波立维销售额(汤森路透)

在我国，近年来氯吡格雷的销售额总体呈稳步上涨状态。据PDB国内重点城市数据库显示，2014年氯吡格雷片剂25mg规格的销售额约6亿左右人民币、75mg规格的销售额约10亿左右(共约16亿人民币)；2015年片剂25mg规格的销售额约6.6亿、75mg规格的销售额约10.7亿左右(共约17.4亿人民币)；2016年前三季度，25mg规格的销售额为5.2亿人民币、75mg规格的约8.6亿人民币(前三季度共约13.8亿人民币)。

图四：国内氯吡格雷销售额增长情况及同比增长率(数据来源于PDB)

3. 其他的P2Y12受体拮抗剂相应状态

P2Y12受体拮抗剂是抗血小板研究领域的热点，具有很强的激活信号放大作用，该放大作用不仅表现在对血小板聚集信号的放大，同时也放大随后的多步信号传导，包括血小板颗粒的释放和血小板促凝活性的增强。P2Y12受体拮抗剂主要包括核苷酸类似物和噻吩并吡啶类衍生物，其中已经上市的噻吩并吡啶类似物有噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷，核苷酸类似物有替卡格雷、坎格雷洛，这里重点讲一下普拉格雷和替卡格雷。

☆普拉格雷(Prasugrel)

普拉格雷，研发公司为日本第一三共制药研制，与美国礼来公司共同开发，2009年获欧盟和美国FDA批准，目前已在数十个国家和地区上市。适应症为降低那些经皮冠状动脉介入治疗(PCI)围手术期的患有不稳定型心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死、经PCI治疗拖延的ST段抬高性心肌梗死症状的急性冠状动脉综合征患者的血栓性风险。 剂型为片剂，规格5mg、10 mg。本品原研专利EP0542411，为普拉格雷化合物专利，申请日期1992年9月9日，2012年9月8日到期，相应国内专利为CN1041730C、CN1107502C；而原研专利EP1298132，为盐酸普拉格雷和马来酸普拉格雷化合物专利，申请日期为2001年7月3日，2021年7月2日到期，相应国内专利为CN1214031C。普拉格雷上市后，并未迅速瓜分氯吡格雷市场，2015、2016年的全球销售额均不到6亿美元，没有达到上市之前的过多预期。

图五：普拉格雷销售额及专利申请情况(数据来源于汤森路透)

☆替卡格雷(Ticagrelor)

替卡格雷，又叫替格瑞洛，由阿斯利康研发，2010年12月获欧洲EMA批准上市，2011年7月获美国FDA批准上市，2016年9月获日本PMDA批准上市，商品名为Brilique，为口服薄膜衣片剂，临床用于急性冠脉综合征、周边动脉血管疾病、动脉粥样硬化等等。自上市至今，销售额也没达到预期的理想，2015年的全球销售额仅为6.19亿美元，预期2021年将接近18亿美元左右。在中国的专利情况：化合物专利为CN1334816A (2019年到期)，制备方法专利为CN1680340A，晶型专利为CN1432018A等等。

图六：替卡格雷销售额及专利申请情况(数据来源于汤森路透)

4. 药物特点比较分析

这里主要对比氯吡格雷、普拉格雷和替卡格雷三个品种。

氯吡格雷 ~ 通过选择性不可逆地阻断血小板膜ADP受体P2Y12，使偶联的血小板糖蛋白IIb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露，影响纤维蛋白原的结合，使血小板不能进一步相互聚集。此外，氯吡格雷还可阻断血小板激活后的级联放大反应，抑制非ADP激动剂诱导的血小板聚集。与阿司匹林比较，氯吡格雷的抗血小板聚集作用更全面、更强，同时氯吡格雷可显著降低炎性因子，改善内皮功能，促使斑块稳定。不过，临床上一些患者在氯化格雷的干预下仍然会反复发生血栓事件或用药后血小板的抑制率不能达到预期的目标，有文献表明，在不同人群中氯化格雷抵抗率也不尽相同，最高的可达44%，这种现象的存在増加了患者治疗时的风险。

普拉格雷 ~ 作为第3代血小板ADP受体拮抗剂，比主流药氯吡格雷抗凝效果更好，抗血小板效力差异性更小。可很好地改善和预防心血管疾病的发生，在稳定性心绞痛和急性冠脉综合征介入手术中都有比氯吡格雷更强的表现；比氯吡格雷能显著降低复发性心肌梗死和支架内血栓的风险，对缺血性心血管事件相对风险降低18.2%；治疗成本优于氯吡格雷；ACC/AHA2009年更新版建议，本品60mg负荷量和10mg维持量用于直接经皮冠状动脉介入治疗。 但与氯吡格雷相比，患者出血风险增加，劣势明显，且FDA要求普拉格雷的包装必须带有警告标记，如此一来，大大限制了医生及患者对于该药物的使用。

替卡格雷 ~ 首先，不同于氯吡格雷和普拉格雷，替卡格雷虽同为P2Y12受体拮抗剂，但与受体的结合却是可逆的，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。临床试验证明的替卡格雷比氯吡格雷对ADP诱导的血小板聚集效果更好且更均衡，更重要的证据来自于对已经预服用氯吡格雷的病人，替卡格雷可以更进一步增强疗效。且作为非前体药物，替卡格雷不需要通过代谢来激活，抑制P2Y12受体的作用也更快、更强、更稳定。然而，过去的两项临床试验研究却显示，与阿司匹林相比，对预防脑卒中未显示优势，与氯吡格雷相比，对外周动脉疾病同样未显示优势，这些情况都大大降低了市场对替卡格雷的热情。

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小小展望

波立维的疗效与成功，销售额证明一切，即使专利期已过，其原研公司的销售额仍高于后续期望较多的普拉格雷和替卡格雷。而已上市的P2Y12受体拮抗剂家族中的其它2名成员，噻氯匹定和坎格雷洛，一个是被氯吡格雷替掉的老产品、一个是刚刚上市不久还未完全“展现实力”的产品，故在此不多以比较。除了已上市的这些药物外，目前处于临床的P2Y12受体拮抗剂还有进入II期临床的MSD的Regrelor Disodium、诺华公司的Elinogrel potassium、阿斯利康的ARL-67085(可惜均已停止)，而进入I期临床的有Actelion公司研发的ACT-281959和ACT-246475、LG Life Sciences的LC-23-1306以及中国药科大学/江苏微凯尔联合开发的维卡格雷。希望在这些候选药物中，能脱颖而出一个产品，来弥补目前上市药物的不足，再创波立维的传奇！(不过，个人感觉，可能性不大...拭目以待吧，毕竟理想还是有的，万一实现了呢！)

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