x射线的产生及特性（世上最亮的X射线）
x射线的产生及特性（世上最亮的X射线）Tafforeau和Walsh隶属的国际团队共30余名科研工作者，他们共同开发出一种强大的新型强大X射线技术，即“分层相位对比断层”（hierarchical phase-contrast tomography HiP-CT）。凭此，他们终于将完整的人体器官放大至最微小的血管，甚至单个细胞。这些图像展现的细节比他们之前看到的任何医学CT影像都要丰富，足以弥合人体器官可视化与科学家和医生理解水平之间的巨大差距。“翻开那些解剖学教材，你会看到一幅幅大比例和小比例的精美手绘，这是因为：它们都是艺术性解读，我们没有影像资料，”伦敦大学学院（UCL）博士后Claire Walsh表示，“这是我们第一次得出实物。”时间回到2020年5月底，疫情肆虐下，科学家们急欲了解新冠病毒对人体器官造成的伤害。Tafforeau的任务是利用法国格勒诺布尔（Grenoble）的欧洲同步辐射光源（the Europe
Paul Tafforeau所在的国际团队名为“人体器官图谱”（The Human Organ Atlas）项目组，目前已使用“分层相位对比断层”（HiP-CT）技术扫描了新冠受害者的诸多器官，包括大脑在内。HiP-CT可以对整个器官的影像进行局部放大，提供重点区域的细胞视图。
撰文：MICHAEL GRESHKO
摄影：LUCA LOCATELLI AND ESRF HUMAN ORGAN ATLAS
Paul Tafforeau第一次尝试对新冠逝者进行肺部扫描时，他以为自己失败了。作为一名古生物研究者，Tafforeau与欧洲各地的学者组成团队，将法国阿尔卑斯山一台粒子加速器打造为革命性的医疗扫描设备。
时间回到2020年5月底，疫情肆虐下，科学家们急欲了解新冠病毒对人体器官造成的伤害。Tafforeau的任务是利用法国格勒诺布尔（Grenoble）的欧洲同步辐射光源（the European Synchrotron Radiation Facility ESRF），开发出一种更为强大的X射线。作为ESRF的科学工作者，他曾为研究坚硬化石与干燥木乃伊突破了高分辨率X射线的极限，如今对着一团软绵绵的人体组织，他有些沮丧。
但当同事们看到那些肺部扫描图时，心中升起的却是敬畏之情。
这张HiP-CT扫描图呈现了一位死于新冠肺炎的54岁男性肺叶内的脉管系统。HiP-CT成像表明，新冠重症患者的肺部血管已被严重损坏：图中蓝绿色为气腔，红色为畅通的血管，黄色为阻塞、损坏的血管。
这些图像展现的细节比他们之前看到的任何医学CT影像都要丰富，足以弥合人体器官可视化与科学家和医生理解水平之间的巨大差距。“翻开那些解剖学教材，你会看到一幅幅大比例和小比例的精美手绘，这是因为：它们都是艺术性解读，我们没有影像资料，”伦敦大学学院（UCL）博士后Claire Walsh表示，“这是我们第一次得出实物。”
Tafforeau和Walsh隶属的国际团队共30余名科研工作者，他们共同开发出一种强大的新型强大X射线技术，即“分层相位对比断层”（hierarchical phase-contrast tomography HiP-CT）。凭此，他们终于将完整的人体器官放大至最微小的血管，甚至单个细胞。
此技术清晰呈现出新冠病毒对肺部血管的伤害与重塑，从而刷新了人类的认知。作为一项史无前例的新技术，HiP-CT的长期发展潜力难以预估，许多研究者已兴致勃勃地构想着认识疾病、提升人体解剖图精细程度的新方法。
“许多人或许会很惊诧，尽管我们对心脏的解剖学研究已有数百年之久，”UCL心脏解剖学家Andrew Cook说道，“但科学界在许多问题上尚未达成共识，比如心脏结构，特别是肌肉细胞的结构，以及它如何随着心跳而变化。”
他说，“在整个职业生涯中，我都在等待”具备HiP-CT这般前景的技术。
UCL博士后Claire Walsh是HiP-CT的研制者之一，她正在BM05控制室工作，人体器官图谱计划的首次扫描曾在这里进行。
本HiP-CT图像为一名94岁女性捐赠者的心脏，运用仅25.08微米的三维 "体素 "（voxels）扫描。
更高倍率的放大镜
HiP-CT技术的萌芽，源于两位德国病理学家竞相追踪新冠病毒对人体的造成的持续性影响。
他们是来自汉诺威医学院（Hannover Medical School）的胸部疾病病理学家Danny Jonigk和美因茨大学医学中心（University Medical Center Mainz）的病理学家Maximilian Ackermann，自中国报告反常肺炎病例之初便提起高度警惕。两人皆具备肺部疾病的专业知识，很快意识到新冠病毒的特殊之处，其中“沉默式乏氧”（silent hypoxia）症状让他们尤为担忧——新冠患者可能在清醒的状态下血氧水平骤降。
Ackermann和Jonigk怀疑新冠病毒正在以某种方式攻击肺部的血管。2020年3月，疫情蔓延至德国，二人开始对新冠受害者展开尸检，为组织样本注射树脂后在酸中溶解，如实还原脉管系统以验证假说。
运用此技术，Ackermann和Jonigk将新冠死者与其他死者的组织进行对比，立即发现新冠受害者的肺部毛细血管已被破坏变形。他们于2020年5月将重磅研究结果公诸于世，指出新冠并不是严格意义上的呼吸系统疾病，而是一种血管疾病，影响着全身上下的器官。
“如果把人体内的所有血管接在一起，大概会有9.5万至11万千米长，足足绕赤道两周，”病理学家Ackermann说道，他任职于德国伍珀塔尔（Wuppertal）的HELIO诊所。Ackermann还指出，即是只有百分之一的血管遭到病毒攻击，血液的流动与吸氧能力都会受到影响，进而严重损害人体器官。
Jonigk和Ackermann随即意识到，他们需要更加清晰的扫描图，从而了解具体损害情况。
CT扫描等医用X射线能够呈现整个器官的视图，但分辨率依然有限；活体组织检查让科学家得以在显微镜下研究组织样本，但也只能得到器官局部的影像，无从得知新冠症状如何在整个肺部扩散；而该团队当前使用的树脂技术需将组织溶解，样本被破坏，限制了进一步研究。
“想想看，（肺部）吸入氧气，排出二氧化碳，但这是数万千米的血管、毛细血管精密协作的结果……简直是个奇迹，”德国肺部研究中心（German Center of Lung Research）创始研究员Jonigk说道，“那么我们如何才能真正了解新冠的复杂情况呢……在不破坏器官的前提下？”
Jonigk和Ackermann需要一种史无前例的影像技术，在同一个器官上进行一系列X射线扫描，让研究人员能够将器官局部放大到细胞维度。2020年3月，两位德国学者找到了另一位长期合作者——材料学家Peter Lee，现为UCL新兴技术主席。Lee素来以X射线研究生物材料为专长，于是立刻想到了法国阿尔卑斯山。
图为一名捐赠者的大脑，科学家正在ESRF生物医学样本制备实验室中进行保存处理。人体器官图谱计划所用的人体器官皆存放于此。
开始扫描
ESRF坐落于格勒诺布尔西北角，两河交汇的一块三角形区域。它是一部粒子加速器，可使电子在一个半英里长的圆形轨道上近乎光速移动，当电子一圈又一圈转动时，沿轨的强力磁铁将使粒子流偏转，从而使电子发出全世界最亮的X光。
这种强大的辐射令ESRF能照清微米甚至纳米级的物体，常用来研究合金、复合材料，检视蛋白质的分子结构，甚至可重塑古生物化石而无需将岩石与骨骼分开。Ackermann、Jonigk和Lee希望利用这一巨型设备为人体器官进行最精细的X射线扫描。
于是Tafforeau参与进来，他对ESRF的运用已屡屡突破同步辐射扫描的极限，曾以令人惊叹的技巧探视到恐龙蛋的内部结构，近乎解开了木乃伊的谜团。面对此次任务，Tafforeau迅速给予肯定，相信同步辐射技术可以胜任肺叶扫描。然而，扫描一个完整的人体器官绝非易事，首先要解决的就是对比度问题。通常情况下，X射线是根据不同材料对辐射的吸收差异而进行显像处理，越重的元素吸收程度越强。人体的软组织大多由碳、氢、氧等轻元素组成，因此很难在常规医学X射线中显像。
ESRF的一大优势在于其X光束的高相干性：光以波的形式传播，而ESRF发出的X光束均始于相同的频率与准直，这些光束高度一致地振荡者，如同日式禅园耙子留下的痕迹。但当X射线穿过某个物体时，密度的细微差异会只是每条X射线的路径略有偏差。而X射线穿过物体后传播得越远，这种差异便越易察觉，能够揭示出物体内部微小的密度差，哪怕是轻元素组成的软组织。
此外还有稳定性的挑战。若想以一系列X光束实现局部放大功能，必须使被扫描器官保持其自然形状不变——千分之一毫米的变形与移动都不容许，否则连续的X射线扫描将无法相互对齐。我们可以想象，人体器官通常非常柔软，Lee和他的UCL团队迫切需要设计出合格的容器，既能承受同步辐射的X射线，又能一次性通过尽可能多的光波。除此之外，Lee还要应付项目的整体组织工作，比如在德法之间运送器官这类细节工作，于是他招来专攻生物医学大数据的Walsh，帮忙分析扫描结果。Tafforeau在法国的工作包括完善扫描程序，研究如何使器官在Lee团队打造的容器中保持静止。
同步加速器是ESRF的核心，通过高能电子在储存环（一条长844米的环形通道）上飞驰，产生比医院使用的X光增亮1000亿倍的X射线。
ESRF是HiP-CT技术和人体器官图谱计划的基地，为法国格勒诺布尔西北角勾勒出银色的圆环。ESRF这类同步加速器可帮助人类窥见物质在分子和原子层面的结构与行为。
为防止器官腐烂，提高扫描清晰度，Tafforeau要求团队多次使用乙醇水溶液进行处理。除此之外，他还需要找到一种与器官密度匹配的物质，用以保证器官稳定，于是计划将器官嵌入富含乙醇的琼脂中——一种从海藻中提取的果冻状物质。
然而细节决定成败，Tafforeau和大部分欧洲人一样被困家中，只好在自家的实验室里开展研究。那原本是一间厨房，经过数年的改造配备了3D打印机、基本化学设备，以及用以准备解剖学研究所需动物骨架的工具。
Tafforeau从本地一家杂货店采购制作琼脂的原料，甚至从近期清洁过的屋顶收集雨水，由此获得的脱矿物质水是实验室级琼脂配方的标准成分。为了练习使用琼脂包裹器官，他又从附近的屠宰场买来猪内脏。
5月中旬，Tafforeau获准回到ESRF对肺部进行初次扫描，六月初，他已将一名54岁新冠男性死者的左肺叶扫描完成，该器官是Ackermann和Jonigk从德国运送来的。
“看到第一张影像时，我给项目组所有人发邮件道歉，说我们失败了，没能完成高质量扫描，”他说道，“我给他们发了两张自己觉得很糟糕的照片，但他们却说非常棒。”
UCL的Lee被这些图像深深震撼——虽然和常规医疗CT扫描一样展现了器官全貌，但“信息量多了一百万倍”。这就好比研究人员此前探索一片森林，要么驾驶大型喷气式客机，要么沿着小径徒步，但现在他们化作鸟儿，贴在树冠上方翱翔。
“我们第一次看到中等分辨率时……就好像，寂静无声，”Walsh说。
应对未来挑战
团队在2021年11月首次发表HiP-CT技术的完整说明，与此同时，研究人员亦对新冠如何影像特定血液循环的进行了详细阐述。
扫描结果还带来一项意外收获：帮助研究人员说服亲友接种疫苗。新冠重症病例中，许多人的肺部血管都有扩张迹象，少数甚至形成了异常的微星血管束。
“那些新冠死者的肺部结构，看起来已不太像肺，乱七八糟一团，”Tafforeau说道。
他指出，就连那些健康器官的扫描图也揭示出此前并无记述的细微解剖特征，人们从未如此细致地观察到人体器官。”“陈·扎克伯格倡议”（Chan Zuckerberg Initiative）已为HiP-CT团队提供一百万美元的资金，用以推进人体器官图谱计划。陈·扎克伯格倡议是由Facebook首席执行官马克·扎克伯格与妻子普莉希拉·陈医生共同创立的非营利组织。
迄今为止，HiP-CT团队已发布5种器官的扫描结果，其中包括Ackermann和Jonigk收到的新冠受害者捐赠器官，以及格勒诺布尔LADAF实验室提供的健康器官——作为对照组。所有数据及基于数据制成的三维漫游视频都在互联网上免费公开。
人体器官图谱计划正在迅速扩张：目前已扫描30个人体器官，另有80个进入准备阶段。Lee介绍说，目前已有约40个研究小组找到他们，希望了解更多信息。
这张HiP-CT扫描图来自一位94岁女性的左肾，分辨率达到了25.08微米。图源：ESRF HUMAN ORGAN ATLAS
HiP-CT技术让研究人员能够以高分辨观察这位94岁老人的复杂肾脏血管系统。
UCL的心脏专家Cook看到了以HiP-CT解读基本解剖学的巨大潜力，专攻肺部疾病的UCL放射学家Joe Jacob也表示，HiP-CT将成为“理解疾病的无价之宝”，特别是在血管三维结构等方面。
许多艺术家也参与进来。伦敦体验式艺术团体Marshmallow Laser Feast的Barney Steel表示，他正在积极研究如何通过沉浸式虚拟现实探索HiP-CT数据。“简单来说，我们希望打造一趟穿越人体的旅程，”他说道。
虽说HiP-CT的前景一片光明，却也面临重重挑战。Walsh表示，首要问题在于HiP-CT扫描获取的“海量数据”，每个器官都会产生好几太字节。若想使临床医生在现实中使用这些扫描影像，研究人员需开发一种云端界面，类似于谷歌地图这类导航软件。
而在扫描素材与3D模型的转换方面，他们也需要找到更加简易可行的方法。与其他CT扫描技术一样，HiP-CT的工作原理是对一个给定的物体进行2D切片，并将众多切片堆叠在一起。该过程至今仍多由人工完成，特别在对异常或病变组织的扫描中。Lee和Walsh表示，HiP-CT团队目前的优先事物是研发机器学习技术，从而减轻人工的负担。
上述挑战也将随着人体器官图谱计划的扩张而日益严峻——与此同时，研究人员也渐渐有了更加高远的志向，HiP-CT团队正在使用ESRF最新的光束设施BM18，继续扫描人体器官图谱计划中的器官。BM18可产生更大的X光束，可节省扫描时间，其X射线探测器亦能够放于距离被扫描物体38米元的位置，使成像更加清晰。BM18的结果已经非常好，Tafforeau说道，因此他已着手使用新系统重新扫描部分原始样本。
得益于充裕的空间，BM18还能够扫描体积较大的物体。有了新设备加持，团队希望在2023年底一举扫描整个人体躯干。
谈到技术的未来前景，Tafforeau表示，“我们确实尚处于起步阶段。”
（译者：林猩）
