hpv阴性还有可能是宫颈癌吗（揭秘HPV阴性为什么也会患宫颈癌）

hpv阴性还有可能是宫颈癌吗（揭秘HPV阴性为什么也会患宫颈癌）HPV自然感染具有潜伏期，其病毒复制受到免疫系统的限制，HPV基因表达处于沉默状态，由于病毒载量太低而无法被现有检查方法检测到。处于潜伏期的HPV感染导致肿瘤的概率较低，假阴性率较高。潜在HPV感染2.被错误分类的宫颈癌宫颈癌包括子宫内膜癌的直接蔓延或其他原发性HPV阴性肿瘤远处转移引起的宫颈癌。研究表明，将近68％的HPV阴性宫颈癌被误诊为原发性宫颈癌。一项检测HPV阴性宫颈腺癌的研究表明，仅凭组织学特征无法将50％以上的病例与子宫内膜癌区分开来。因此，在HPV阴性结果的情况下，有必要对肿瘤和基质进行免疫染色，以识别原发性肿瘤部位并降低假阴性率。雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、波形抗原和CD10阴性，同时癌胚抗原（CEA）、p16弥漫性、CD34以及HPV阳性可以提示为宫颈腺癌；而ER、PR、波形抗原、p16弥漫性和CD10阳性，同时CEA、CD34以及HPV阴性则提示为子宫腺癌

25年前，人们确定了人乳头瘤病毒(HPV)感染，尤其是高危型HPV，是导致宫颈癌的主要原因。HPV几乎可以在所有宫颈鳞状细胞癌和癌前病变中发现，包括高度鳞状上皮内病变（HSIL）或2-3级宫颈上皮内瘤变（CIN）。尽管近年来HPV检测的灵敏度已显著提高，但仍有少部分宫颈癌患者的组织标本HPV检测呈阴性。在国际妇产科联盟（FIGO）分期中，HPV阴性宫颈癌通常处于晚期，并与不良预后相关。深入了解HPV阴性宫颈癌的病因、治疗和预后，有助于制定适当的治疗策略。

HPV阴性宫颈癌可归因的因素

1.HPV非依赖性宫颈癌

高危型HPV持续感染是导致宫颈癌发生的主要原因，但并非唯一。HPV非依赖性宫颈癌被认为是HPV真阴性宫颈癌，与HPV感染无关。高危型HPV感染被证实与大多宫颈鳞癌的发生相关，目前尚未有已证实的HPV非依赖性宫颈鳞癌的报道。而对于宫颈腺癌，HPV阴性率约为15-38％。根据不同的组织学特征，原位癌中的HPV阳性率也有所不同。尽管尚不清楚与HPV感染无关的宫颈癌发生的确切机制，但大多数研究人员认为其与肿瘤相关基因如TP53、PIK3CA和CDKN2A的突变有关。

2.被错误分类的宫颈癌

宫颈癌包括子宫内膜癌的直接蔓延或其他原发性HPV阴性肿瘤远处转移引起的宫颈癌。研究表明，将近68％的HPV阴性宫颈癌被误诊为原发性宫颈癌。一项检测HPV阴性宫颈腺癌的研究表明，仅凭组织学特征无法将50％以上的病例与子宫内膜癌区分开来。因此，在HPV阴性结果的情况下，有必要对肿瘤和基质进行免疫染色，以识别原发性肿瘤部位并降低假阴性率。雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、波形抗原和CD10阴性，同时癌胚抗原（CEA）、p16弥漫性、CD34以及HPV阳性可以提示为宫颈腺癌；而ER、PR、波形抗原、p16弥漫性和CD10阳性，同时CEA、CD34以及HPV阴性则提示为子宫腺癌。年龄也是一个值得考量的因素，包括高龄、HPV阴性和非鳞癌在内的经典三联征是子宫内膜癌而非宫颈癌的特征。

3.HPV假阴性宫颈癌

• 潜在HPV感染

HPV自然感染具有潜伏期，其病毒复制受到免疫系统的限制，HPV基因表达处于沉默状态，由于病毒载量太低而无法被现有检查方法检测到。处于潜伏期的HPV感染导致肿瘤的概率较低，假阴性率较高。

• 整合过程中HPV基因片段丢失

HPV DNA与宿主DNA的整合被认为是宫颈癌变的最大诱导因素。HPV L1片段在不同的HPV基因型中高度保守，因此，基于PCR方法的HPV DNA分型检测技术多以L1片段为靶标。HPV DNA的整合会导致L1基因的丢失，因此HPV DNA分型检测会因L1片段的缺失而出现假阴性。相比于第一代HPV DNA检测，第二代HPV癌基因E6/E7 mRNA检测，更加关注宫颈病变，提示临床病变风险。

• 非高危HPV引起的宫颈癌

已有研究报道了低危HPV，如HPV6、11、42、44、70等基因型与宫颈癌之间的关联。低危HPV能够导致子宫颈癌或者是意外导致的，目前仍然未知。有研究估计1％–2％的原发性宫颈癌与非高危HPV感染有关。当前，大多数HPV检测仅针对高危HPV亚型，无法检测非高危HPV感染，从而导致部分HPV假阴性结果。

• HPV检测方法造成的偏差

HPV检测结果假阴性的一个重要原因是HPV检测方法之间存在显著差异，检测程序和样品质量也会导致HPV假阴性结果。

HPV阴性宫颈癌的临床特征

• 年龄

一项涉及760例宫颈腺癌的全球研究表明，初诊时患者年龄较大与HPV DNA检测阳性率较低相关。在宫颈鳞癌中也发现了类似的趋势。

• 分子病理学特征

病理类型会影响HPV检测结果。在全球范围内，12.7%的宫颈鳞癌和15％-38％的宫颈腺癌为HPV阴性。鳞状细胞癌角化不全或角化过度可导致HPV检测结果假阴性。此外，组织病理学为腺癌的HPV阴性宫颈癌可能被HPV检测遗漏。宫颈腺癌中的HPV DNA含量低于宫颈鳞癌，这对HPV检测是一个挑战。

HPV阳性腺癌的常见病理类型是肠型腺癌、绒毛腺癌、印戒细胞癌和子宫内膜样腺癌，占所有宫颈腺癌的近90％。HPV阴性腺癌的常见病理类型为胃型腺癌、透明细胞癌、浆液性腺癌和中肾管样腺癌。这些类型非常罕见，它们的发生可能与HPV不相关。

宫颈腺癌的病理类型及其HPV阳性率

• FIGO分期

HPV阴性宫颈癌患者通常诊断时为FIGO晚期并伴有淋巴血管间隙浸润，导致预后较差。一项多中心研究显示，62.5％的HPV阴性宫颈腺癌诊断时≥II期，而83.7％的普通类型病例诊断时多为I期，这与既往研究一致。此外，这项研究中的HPV阴性病例比HPV阳性病例肿瘤体积更大。

HPV阴性宫颈癌的FIGO分期与预后的研究

HPV阴性宫颈癌的治疗

目前，HPV阴性宫颈癌尚无特异性疗法，因此可参考HPV阳性宫颈癌的治疗策略。针对HPV阴性和HPV阳性宫颈癌细胞系的研究显示，相同的治疗方法应用于两种类型宫颈癌，产生的抗肿瘤机制却有所不同。例如，组蛋白脱乙酰化酶（HDAC）抑制剂通过抑制HPV阳性宫颈癌细胞的E6活性以促进凋亡，但在HPV阴性宫颈癌细胞中则引起癌细胞G2期阻滞。

CDK4/6 抑制剂阿贝西利(Abemaciclib)通过抑制CDK4 / 6-Rb-E2F和mTOR通路，从而在HPV阴性癌症中获得了卓越的疗效。

在HPV阳性和HPV阴性患者中，接受手术联合其他抗肿瘤疗法的患者总生存率（OS）明显不同；而在仅接受手术的患者中并没有看到差异，这也提示我们辅助放化疗可能有益于HPV阴性病例。HPV真阴性宫颈癌与特定的病理类型相关，因此了解其肿瘤发生的机制将有助于选择合适的治疗方案。

目前很多探索集中在宫颈腺癌的常见突变，如TP53、ARID、WNT和PI3K途径，以期开发有效的靶向疗法。近日，lncRNA已成为HPV阴性宫颈癌治疗的研究热点。

HPV阴性宫颈癌的预后

早在1990年，一项使用PCR对106例早期浸润性宫颈癌进行的研究显示，HPV阳性宫颈癌患者不同HPV基因型之间的总体复发风险没有差异，但HPV阴性患者的总体复发风险是HPV阳性患者的2.6倍，远处转移风险是HPV阳性患者的4.5倍。HPV阳性宫颈癌患者的24个月无复发生存率高于HPV阴性患者（分别为77％和40％）。

一项纳入17项研究，共计2838例宫颈癌患者的荟萃分析显示，HPV阳性宫颈癌患者与更好的预后相关（OS：HR = 0.610，p = 0.001;无病生存期：HR = 0.362，p <0.001）。另有3项研究得出的结论一致，即HPV阴性宫颈癌与预后较差有关。

尽管如此，还有一项针对204例宫颈癌患者的10年随访研究显示，HPV阴性和HPV阳性宫颈癌患者的5年OS率分别为82％和58％（p = 0.003），表明HPV感染与患者的OS差异显著相关。有必要进一步研究阐明HPV阴性对预后的影响。

讨论

HPV阴性宫颈癌分为真阴性和假阴性。HPV真阴性宫颈癌具有与HPV无关的特定病理类型的发病机制，并且HPV疫苗接种和检测可能对其几乎无预防作用。HPV真阴性宫颈癌的诊断主要取决于细胞学筛查和组织学特征，并结合细胞学多重染色。需要进一步研究不同病理类型的机制和生物标志物，为精准治疗奠定基础。对于HPV假阴性宫颈癌，在分析假阴性原因后，应根据其特征考虑使用其他HPV检测方法进行重新检测。

宫颈腺癌是HPV阴性宫颈癌的主要病理类型，最有可能是由PI3K-AKT突变或其他途径引起。临床前研究表明，HPV阳性和HPV阴性宫颈癌之间的肿瘤发生机制不同，这为开发针对HPV阴性患者的靶向疗法提供了可能性。

尽管既往研究已表明，HPV阳性是影响宫颈癌预后的独立危险因素，然而过去十年的研究也提示，HPV阴性病例通常诊断时FIGO分期较晚，并与不良预后相关。需要开展大规模的多中心研究，以进一步阐明HPV阴性与宫颈癌之间的关系。

参考文献：

1.Xing B Guo J Sheng Y Wu G and Zhao Y (2021) Human Papillomavirus-Negative Cervical Cancer: A Comprehensive Review. Front. Oncol. 10:606335. doi: 10.3389/fonc.2020.606335