合成生物学方法，合成生物学从1.0到3.0
合成生物学方法，合成生物学从1.0到3.0就其现有的合成生物学项目布局来看，也通常呈现较为分散的特点。从技术手段角度来看，此类公司更偏向代谢工程，菌株改造实现过程并不通过 DBTL 循环。合成生物学 1.0 公司的行业逻辑应该更关注其产品本身的逻辑，而不是在纠结其是否被打上合成生物学标签。符合合成生物学 1.0 特征的企业有在定义上属于合成生物学范畴内的项目，但无法体现合成生物学生产方式的比较优势，或当前的发展阶段已经基本实现了对原有生产方式的替代。对于公司来说此前并没有合成生物学公司的提法，当前时点确认为合成生物学公司。因此，在这里我们对合成生物学概念进行进一步明确，将合成生物学分为 1.0~3.0 三个阶段去理解，分类也不再强调过程是否在细胞或菌株内部完成，分类标准更多是从技术能否带来变革的角度，并将逐一分析处于不同阶段的合成生物学公司行业价值。1.1 合成生物学 1.0：技术路径符合合成生物学定义，但鲜有比较优势体现 合成生
（报告出品方/分析师：招商证券 许菲菲 焦玉鹏）
一、合成生物学 1.0~3.0——合成生物学定义、内涵及价值的再思考行业角度需要对合成生物学概念进行进一步明确以及对企业进行进一步分类。
“通过自下而上的，底层到基因层面的对生命系统（细胞/菌株）的设计和改造，使之能够生产人类所需产品或行使人类所需功能”的合成生物学范围框定是我们对合成生物学最初的认知，以上定义也可以帮助我们区分合成生物学企业与传统发酵企业，但实际上以上范围框定并未区分出合成生物学（Synthetic Biology）与代谢工程（Metabolic Engineering）。
同样站在行业角度，我们认为讨论合成生物学背后的意义与带来的革新会比单纯界定某个企业“是不是”合成生物学企业更有价值，对于确实有合成生物学项目的企业，我们也更要去关注或去理解其是怎么样的合成生物学企业。
因此，在这里我们对合成生物学概念进行进一步明确，将合成生物学分为 1.0~3.0 三个阶段去理解，分类也不再强调过程是否在细胞或菌株内部完成，分类标准更多是从技术能否带来变革的角度，并将逐一分析处于不同阶段的合成生物学公司行业价值。
1.1 合成生物学 1.0：技术路径符合合成生物学定义，但鲜有比较优势体现
合成生物学 1.0：技术路径符合合成生物学定义，但无法体现合成生物学生产方式的比较优势。
符合合成生物学 1.0 特征的企业有在定义上属于合成生物学范畴内的项目，但无法体现合成生物学生产方式的比较优势，或当前的发展阶段已经基本实现了对原有生产方式的替代。对于公司来说此前并没有合成生物学公司的提法，当前时点确认为合成生物学公司。
就其现有的合成生物学项目布局来看，也通常呈现较为分散的特点。从技术手段角度来看，此类公司更偏向代谢工程，菌株改造实现过程并不通过 DBTL 循环。合成生物学 1.0 公司的行业逻辑应该更关注其产品本身的逻辑，而不是在纠结其是否被打上合成生物学标签。
由于对原有生产方式的替代过程已经完成，产品本身逻辑中能体现合成生物学优势的过程同样相对有限，并不会因为“同一个的项目此前未明确提及，而当下被认定为合成生物学项目”而提升估值。
合成生物学 1.0 实例有市场稳定的氨基酸品种如苏氨酸等，代表企业梅花生物。梅花生物现有苏氨酸产能 30 万吨，全球产能占比约 30%。
从技术上看，梅花生物自 2011 年开始申请“一种 DNA 分子及重组质粒和大肠杆菌”的专利 （CN102660558A），通过基因重组、改造、构建高性能苏氨酸发酵菌种，并用于后续发酵生产，路径属于合成生物学路径，但苏氨酸市场本身已经成熟，竞争格局稳定，产品逻辑更偏向周期属性。
1.2 合成生物学 2.0：合成生物学优势尽数体现在生产过程中，管线价值得以体现
合成生物学 2.0：合成生物学优势尽数体现在产品生产过程中，替代原有生产方式过程正在进行中。符合合成生物学 2.0 特征的企业通过合成生物学生产方式做到成本优势，叠加碳中和优势后，正在对原有的生产方式进行快速替代或有较强的替代预期的确定性。
替代后产品空间以及落实成本优势难度与选品能力/逻辑有极大的相关，技术上项目的实现通过 DBTL 循环完成。
因此合成生物学 2.0 公司的行业逻辑首先考虑落地项目，在替代原有方式的过程中，业绩预期将会有较大增量，同时如果能够验证具备成本等方面优势，替代的确定性预期同样相对较强，进一步会延伸关注其管线项目。
合成生物学 2.0 典型实例与项目为华恒生物的 L-丙氨酸，通过底层改变反应途径的方式颠覆了传统化工的成本加成模式，相较于传统酶法生产 L-丙氨酸成本低 50%，毛利率提升至 50%以上水平。
成本降低之处在于传统酶法生产 L-丙 氨酸原料为 L-天冬氨酸，原料成本较高，合成生物学方法生产 L-丙氨酸以葡萄糖为原料，直接改变了 L-丙氨酸的合成路径，体现绝对的成本优势的同时颠覆了其成本加成定价方式，叠加碳中和优势（生产过程中无二氧化碳排放）快速打开市场。
1.3 合成生物学 3.0：能够体现合成生物学平台性，向“创造万物”目标进发
合成生物学 3.0：以合成生物学思维构建平台，旨在完成多品类产品落地，并能够体现合成生物学优势或通过合成生物学供给创造新需求。
更加符合学术上的合成生物学定义会强调“生命系统工程化”的过程。工程化背后是模块化、 标准化思维的体现，目的是实现生命系统（细胞或菌株）等的“可编程”。在合成生物学平台能够实现后，其将带来广阔的下游应用空间，向“创造万物”迈进一步。技术上将 DBTL 循环跑通。
合成生物学 3.0 公司空间极大，可以给予平台化的估值。当然平台化技术难度要求更高，但行业角度赔率极大，合成生物学 3.0 公司将是行业产业向前发展的大动力。
以合成生物学思维构建平台的合成生物学 3.0 公司有在海外的 Ginkgo Bioworks。由复合计算机背景的 5 个创始人联合创立的 Ginkgo Bioworks 在创立之初的目标即是“使细胞更容易编程”，而不是集中于某个产品的讨论，并在技术上搭建了“Biology Robots Software”的技术平台。我们认为当平台性得到验证后，将会打开预期空间。
合成生物学公司从 2.0 向 3.0 的跨越将极大的打开行业下游应用空间，真正实现合成生物学平台性价值。当前时点的合成生物学 3.0 实现仍在进程当中，我们将从企业发展的指导思想思路与具体技术路径分别讨论什么样的合成生物学公司能够完成向 3.0 的跨越。
我们认为，必要条件，在项目立意上，需要合成生物学企业从“第一性原理”出发去指导完成项目全过程。
从“第一性原理”出发，在最初的代谢通路的选择构造上，即需要思考通过合成生物学方式生产的产品真正需要解决的问题是什么，而不是盲目借鉴天然细胞或菌株在进化过程中已经实现的代谢路径。天然细胞或菌株在自然进化过程中的方向并不是朝向人类需求，因此借鉴天然路径虽然能降低菌株构造难度，但极有可能不是针对人类需求的最优解决方案，甚至难以达到商业化的要求。
因此，需要回到解决问题的根本上出发，下面将以合成生物学生产方式体现成本优势为例，展开以成本为考量的“第一性原理”是什么，以及如何指导 PHA 的合成生物学菌株改造与生产。
2.1 以成本优势为导向，合成生物学第一性原理为“原子经济性”
“原子经济性”为成本角度的第一性原理，提高原子利用率可以直接降低原料成本。合成生物学过程需要通过系列酶催化反应实现，原子守恒是需要遵循的根本物理规律，原子守恒下的原子经济性直接决定原料成本，从“成本优势”角度考虑合成生物学的第一性原理即为原子经济性，因此要以尽可能提高原子利用率为方向去开发合成生物学菌株。
以 PHA 合成为例，以油脂为原料走“β-氧化”途径相较于以葡萄糖为原料走“糖酵解”可以实现 100%的碳原子转化率，质量转化率理论上限由葡萄糖路径的 47.7%提升至油脂路径的 134%。PHA 生物体内合成需要将不同碳源转化为各种羟酰基辅酶 A，再通过 PHAs 聚合酶催化羟酰基辅酶 A 的聚合反应合成各种 PHAs。
转化成羟酰基辅酶 A 的 过程有几种途径可供选择：
1）以糖为原料，通过糖酵解过程生成丙酮酸后转化为乙酰辅酶 A，再通过乙酰辅酶 A 还原酶催化立体选择性反应生成羟基酰基辅酶 A，最终转化成 PHA，此路径是多种自然菌株的发生的反应路径。
2）以油脂为原料，可以通过β-氧化途径或脂肪酸从头生物合成途径合成 PHAs。以油脂为原料和以葡萄糖为原料最大的区别首先是天然转化率的差异，通过糖酵解途径，输入端 1 摩尔的葡萄糖（C6H12O6）分子不考虑细胞生长所需理论最高可转化为 1 摩尔 PHA（C4H6O2），对应的质量转化率为 47.7%。
而通过β-氧化途径，输入端 1 摩尔的软脂酸（C16H32O2），可以转化为 4 摩尔 PHA（C4H6O2），对应的质量转化率 134%。更进一步，β-氧化可以实现下游旁支代谢的完全阻断，使碳原子 100%流向 PHA。而以葡萄糖为原料合成 PHA，碳原子则需要流向三羧酸循环过程，碳原子转换效率存在上限。
以葡萄糖价格 4000 元/吨计，以葡萄糖为原料合成 PHAs 碳原子转化率按照上限 47.7%，理论最高转化率下单吨原料成本 8400 元/吨。棕榈油价格 8000/吨计，以棕榈油为原料合成 PHAs 质量转化率 134%，理论最高转化率下生产 1 吨 PHA 大约需要 5900 元棕榈油。
按照以上计算过程，以油脂为原料合成 PHA 比以葡萄糖为原料合成 PHA 的理论单吨原料成本低 30%。若考虑维持菌株正常生长以及通路阻断的问题，差距可能进一步拉大。
2.2 从第一性原理出发设计反应路径—蓝晶微生物 PHA 生产过程
蓝晶微生物选择从底层原子守恒/转换效率出发，以油脂为原料生产 PHAs，在江苏盐城落实建设一期 5000 吨产能。
当前时点已经有多家企业计划进行 PHAs 的商业化生产，PHAs 在可降解塑料领域内性能与可降解性均优于其他材料，成本是关乎推广规模的重要决定因素。在以降低成本为目标的过程中，底层思路选择上各企业显示出绝对的差异。
蓝晶微生物即选择从“第一性原理出发”，构建以油脂为生产原料的菌株。并在江苏盐城落实建设一期 5000 吨产能。
从“第一性原理”出发的思维方式与立意，我们认为在构建合成生物学 3.0 平台性公司中十分重要，多品类合成生物学菌株构建过程相互之间会有很大差异，但能够跨品类推进成功的商业化落地，我们认为需要一致的基本指导思想和出发点。
因此我们看好蓝晶微生物成为平台公司的潜力。
向合成生物学 3.0 进发过程中，明确从“第一性原理”出发的指导思想后，接下来会进行具体实现的技术路径讨论。
生命系统本身的复杂性以及人类基础研究认知的有限使在菌株内部完全实现可理论指导的菌株改造十分困难，同时从“第一性原理”出发，而不是参考自然界中原有通路的思路更进一步加大了菌株改造难度。
在具体实践过程中，无法实现可理论指导的菌株改造过程，是通过 Design-Build-Test-Learn（DBTL）循环来完成的循环优化过程。技术的应用目的是尽可能的提升 DBTL 循环的效率，无论是 Ginkgo Bioworks 的“生物铸造厂（Foundry）”，抑或是蓝晶微生物的[工业 4.0×合成生物学]研发平台，都在强调自动化，高通量改造以及数据的积累。
我们认为自动化的背后实际上是在构筑数字化的平台，只有越来越多的有效数据的读出，才能不断的加速 DBTL 循环，数字化是向合成生物学 3.0 出发过程中必要技术储备。以下将以 Ginkgo Bioworks 的生物铸造厂技术平台为例，具体展开如何在平台上完成菌株改造以及有哪些关键技术环节。
3.1 Ginkgo Bioworks 生物铸造厂（Foundry）平台上菌株改造流程
Ginkgo Bioworks 生物铸造厂上的项目流程如下：
1）首先应合作方的项目要求，与合作方共同选定或合作方委托 Ginkgo Bioworks 选择开发方向；项目开发组会参考“代码库”中的数据或其他自然界中的数据设计序列，并做标准化的输出，输出内容是 DNA 序列，以上过程为 Design 过程。
2）输出 DNA 序列会交由 DNA 合成/构建团队首先完成按要求的 DNA 合成，并将合成出的 DNA 编入细胞/菌株的基因组，在编写进入细胞/菌株的基因组后进行基因测序， 以确保设计好的序列被正确编入细胞/菌株，以上过程为 Build 过程。
3）将编程过的细胞/菌株进行功能测试，以检测是否符合最初要求，以上过程为 Test 过程。
4）读取以上过程中的所有数据，反馈给代码库，迭代优化改造方案，并指导未来的 DBTL 过程。DBTL 过程的加速与通量的提高依赖自动化实验流程，软件适配与数据基础设施支持。
自动化贯穿全流程实验过程，以机器人、机械臂与导轨等代替实验操作人员操作过程，提高 Build 和 Test 过程效率，并读出更多有效数据用于 Learn 过程的反馈。
Ginkgo Bioworks 自动化重点实现：
1）对实验室中传统手操的替代，
2）反应的微型化。在此基础上，强调数据的读出以用来迭代更新下一次的设计，因此会加入大量的传感器装置以捕捉信息。
Ginkgo Bioworks 已经实现对多个实验操作单元的自动化替代（例如移液、样品转移等），同时完成了多个操作单元的自动化集成，可以更好的实现操作时间与精度的控制。不同板块之间的顺序操作同样由机械导轨与机械臂完成衔接。
反应的微型化会极高的提高反应效率与通量，例如可以在纳升维度对液体进行操作，大大缩短将 DNA 编入菌株中或编入后菌株的测序的时间。Echo 声波移液工作站的工作饱和度同样是衡量一条 Foundry 条线利用率的重要指标。
在菌株繁殖阶段，通常在小型生物反应器或多孔板中进行，小型生物反应器需要满足多个并行的发酵反应的实时监控以及数据读出，过程同样由自动化装置完成，并需要加入多个传感器。多孔板中进行的反应本身就接入自动化流程。
在测试阶段，质谱、液相色谱，高通量荧光探针等非合成生物学专用技术均会有所应用，但同样会进行自动化转化与集成。
在自动化硬件基础上，需要自我开发的适配性软件共同行使功能。
合成生物学自动化系统的构建具备高度特异性，因此软件特异性程度同样很高，需要合成生物学企业自我开发。Ginkgo 有专门的软件团队，除具备在软件编程方面的技术能力外还具备生物学的知识储备，能够理解软件开发过程的需求。
软件不仅是能够操作自动化系统行使功能，同时能够自动存贮并解读数据，最终完成“代码库”的构建，以指导未来的 DBTL 过程。
数字基础设施建设要求大容量，且足够灵活。
大容量与灵活通常在数字基础设计的构筑上相互矛盾，但是在合成生物学所要求的数字基础设施需要同时具备大容量与灵活程度。
Ginkgo Bioworks 的数字基础设施在基础设施构建之初就明确合成生物学项目会涉及到大量的数据，且逐年递增，因此需要按照未来的数据容量预期来设定。灵活程度在于会经常要求在现有的数字基础设施上做拓展。
3.2 蓝晶微生物构筑[工业 4.0×合成生物学] SynBio OS 技术平台
蓝晶微生物在数字化平台构筑上推出 Synbio OS（Synthetic Biology Operating System）平台，已完成柔性自动化实验平台（BlueArk）、超高通量发酵平台（AutoFarm）和智慧云端数据系统（CyberFarm）三个模块的部署，覆盖合成生物学 DBTL 四个环节的三个。
BlueArk 与 AutoFarm 可以对标 Ginkgo Bioworks 铸造厂中自动化的硬件、软件数字基础设施部分，智慧云端数据系统更类似于 Ginkgo Bioworks 的代码库。
柔性自动化实验平台（BlueArk）与超高通量发酵平台（AutoFarm）可以实现实验过程速率/通量提升的同时，更深层同样是为了构筑数字化的实验流程，目标更多有效数据的读出。
BlueArk 在实验过程基本完成自动化操作，同时在软件方面，蓝晶微生物同样完成完全自主研发的工业软件设计，可以便捷地实现实验流程的设计和多任务规划。
AutoFarm 是实现高通量设计构建菌株后能够及时跟上，不成为限速步骤的保障，并行的自动化发酵罐中也会集成传感器读出大量数据，为后续发酵过程做指导。同时在未来有足够的发酵数据的积累的基础上，蓝晶微生物希望可以通过计算机来有效模拟小试中试试验过程。
3.3 数字化平台的迭代优势特点与合成生物学领域内的“摩尔定律”
合成生物学 3.0 公司构建的数字化平台具备迭代创新特点，能体现先发优势。
从自动化平台的构建，软件的编写，数字基础设施的固定资产投入，再到类似于“代码库”的数据库的积累，均体现出迭代创新与先发优势的特点。
自动化平台从无到有的搭建需要兼容多种外部仪器，并且要完成端到端的连接。
由于合成生物学实验操作具备个性化，软件需要根据自动化平台从头完成编写。数字基础设施的固定资产投入需要在开始构建平台时即有明确的需求。
自动化平台硬件，软件，数字基础设施又是统一的整体，需要完成从菌株设计（Design），构建（Build），到并行高通量发酵，再到菌株性能测试（Test）完成通量的协同。
“代码库”的积累更是通过 DBTL 的不断循环而完成，而 DBTL 循环效率的提高，又会加速“代码库”的积累，因此是具有“飞轮效应”的过程。而且自动化平台的构建方式应该为渐进式投资，当最初通量没有完全配合好时，会显示出“木桶效应”被限速步骤限制整体利用率，进而无法完成目标行业回报。
数字化平台对人才要求高，需要复合背景人才。
从 Ginkgo 研发部门可以看出，从前到后的菌株构建流程，“铸造厂” 与“代码库”需要涉及到生物专业、自动化专业、软件专业、数据 IT、IP 专利等方方面面的人才，人才储备和培养是合成生物学 3.0 公司的重要壁垒。
对比芯片制造领域“摩尔定律”，Ginkgo Bioworks 正在验证“合成生物学 3.0 的摩尔定律”。
对比芯片制造领域的摩尔定律：“集成电路芯片上所集成的电路的数目，每隔 18 个月就翻一倍”，在合成生物学领域，Ginkgo Bioworks 正在验证其合成生物学的摩尔定律，Ginkgo 将其称为“Knight’s Law”，为了纪念 Ginkgo Bioworks 的联合创始人之一——Tom Knight。
“Knight’s Law”具体指在铸造厂 Foundry 中单位时间运行测试数量每年翻三倍，每年的单位研发/运营成本降低 50%，扣除 2020 年新冠疫情影响，已经得到连续 5 年验证。
合成生物学 3.0 具备飞轮效应。
合成生物学 3.0 公司，无论选择做产品抑或是提供解决方案，由于先发优势、类摩尔定律的特点均具备飞轮效应。
当自动化平台上不断积累项目，会使单个项目的成本降低，进一步使客户价值得到提升（做产品公司使产品成本降低提高竞争力），进一步可以拿到更多的项目，更多的项目会促进优化代码库/数据库，进一步提高项目的成功率，从而使客户价值得到进一步提升（做产品公司总体产品竞争力进一步加强），最终使飞轮完成完整循环。
合成生物学 1.0 公司应该回到产品本身逻辑（如是否为周期底部，产品能否开拓新的应用场景等）；合成生物学 2.0 公司通过合成生物学生产方式体现竞争优势的确定性行业机会一定要把握；而向合成生物学 3.0 进发过程中，则有大量的行业机会有待发掘。
我们认为向合成生物学 3.0 进发过程中的行业机会共有两大类：
1）合成生物学 3.0 公司本身或有潜力成为合成生物学 3.0 的企业；
2）合成生物学“卖水人”：产业链上可以为合成生物学 3.0 公司提供服务的企业，如 DNA 合成等服务的公司；或合成生物学 3.0 公司的设备仪器耗材供应商。
4.1 合成生物学 3.0 公司本身：向“创造万物”愿景出发，未来空间极大
合成生物学 3.0 公司本身是我们认为可能完成“创造万物”愿景的企业，空间极大。
而对合成生物学 3.0 公司潜力的判断需要从公司立意与技术路径两方面出发。
成为合成生物学 3.0 企业首先要求公司从第一性原理立意，然后关注其数字化平台建设与人才储备。
合成生物学 3.0 公司我们认为可以以 Ginkgo Bioworks 为对标，在其拟收购 Zymergen 后会进一步扩大本身的数字化平台能力。
在国内创业公司中能寻找到从 3.0 公司例如蓝晶微生物等。同时注意跟踪合成生物学 2.0 公司向 3.0 转化的过程，例如华恒生物在内部成立的合成生物研究院。
4.2 合成生物学 3.0 公司“卖水人”：服务商与仪器设备供应商的行业机会
合成生物学 3.0 公司所需服务或仪器设备以高通量和微型化为方向，其中所需的服务主要有 DNA 合成、单细胞多组学表征服务等。例如 Ginkgo Bioworks 从战略合作伙伴 Twist Bioscience 采购 DNA 合成服务。
合成生物学 3.0 公司 所需的 DNA 合成数量要远超于传统领域例如制药，因此对通量与降低成本要求更高。Twist Bioscience 2022 年预计 来源于合成生物学领域的营业收入将在 7000-7200 万美元，占比其总收入比重 37%。
DNA 合成本身在进行技术迭代Twist Bioscience 使喷墨打印技术的代表，新一代 DNA 合成技术也有在进行酶促法的尝试，代表公司有 Ansa Biotechnologies、Molecular Assemblies、DNA Script 等。同时国内有 DNA 合成公司如金斯瑞、迪赢生物、泓迅生物等。
Ginkgo Bioworks 另一位战略合作伙伴是 Berkeley Lights，核心技术是通过光流控平台 Beacon 对细胞进行分选，将单细胞分选至以千万计数的“小房间”内进行培养与多组学表型或基因型的表征，通过光学信号的采集和智能算法的分析，Beacon 平台可以检测到一系列细胞的参数，比如每个“房间”内的细胞个数，大小，生长速率等等。
在完成培养和分析后，平台还可以对指定细胞进行回收，以供下游实验的进一步展开。超低体积的反应体系，使得细胞的培养和分析效率更高，灵敏度更高。国内有初创公司彩科生物在做单细胞多组学布局。
合成生物学 3.0 公司的设备仪器耗材供应商与生命科学领域多有重叠，合成生物学可以进一步打开其应用空间。
Ginkgo 体系中应用到的设备仪器耗材与供应商有 PacBio（测序仪）、LABCYTE（纳升级别声波移液系统）、HAMILTON （色谱柱）等等。
生命科学服务巨头 Thermo Fisher 与 Danaher 现已经提出“合成生物学一站式解决方案”，涵盖生物反应器，过滤系统，发酵耗材等等产品。
测序仪方面，国内有公司华大智造重点布局；色谱柱有纳微科技、博格隆、千纯生物、赛分科技、蓝晓科技在其他领域的应用；生物反应器领域内有上市公司有森松国际、东富龙、楚天科技等布局，小型自动化生物反应器且有明确合成生物学客户的有创业企业迪必尔生物等。
五、风险提示研发不及预期风险：合成生物学为新兴发展学科，若研发不及预期，将对相关企业造成一定风险。
产业化进程不及预期风险：在完成合成生物学基础开发后，若产业化进程不及预期，则将对企业造成一定风险。
生物安全风险：合成生物学为生命系统工程化过程，因此存在生物安全风险。
供应链风险：合成生物学 3.0 企业对仪器设备有较高要求，因此存在供应链风险。
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