吲哚氮甲基化机理：不对称催化吲哚氧化重排反应对映选择性合成螺环吲哚酮

逗爷 2023-02-15 08:13:08 671

吲哚氮甲基化机理：不对称催化吲哚氧化重排反应对映选择性合成螺环吲哚酮他们的方法适合于快速组装吡咯烷基螺环吲哚酮和相关的吲哚酮结构 (图3 a)，并且也成功将该方法应用于了天然产物(-)-horsfiline的简单不对称合成中（图3 b）。该天然产物在之前的合成中需要多步进行，而通过作者的方法，只需要两步就可以得到目标产物。因此，作者也希望这个方案可以应用于合成其他有用的天然产物或者药物分子。有趣的是，通过机理研究，作者还意外发现碘化吲哚中间体不稳定，会脱去碘重新变为原料，原料与该中间体存在一个平衡，在平衡中的中间体是消旋的。而且只有一个合适构型的中间体才会与对应的手性催化剂匹配，活化后被水分子进攻并进行重排反应。这实现了一个动态动力学拆分的过程，与他们最早的设想是不同的。图2. 吲哚的氧化重排反应Miller和Movassaghi的反应中，第一步产物手性的吲哚醇需要苛刻条件下才能进行重排反应，可能是因为羟基的离去性能比较差，不易于断裂诱导重排。在此背景下

本文来自X-MOLNews

螺环吲哚酮结构是天然产物和生物活性分子中普遍存在的单元而吡咯烷基螺环吲哚酮片段则是大量生物碱和治疗药物的核心结构 (图1)。高效不对称合成这类手性结构的有机合成中的一个重要课题，虽然文献报道了一系列不对称催化方法，然而根据仿生合成的设想，从简单易得的四氢-β-咔啉结构为起始原料可以通过氧化重排快速构建此类结构单元。虽然该策略已被广泛用于天然产物的合成中，但是往往是通过分子中已有的手性中心诱导产生螺环手性，完全由手性催化剂控制的直接催化不对称重排还未实现。

吲哚氮甲基化机理：不对称催化吲哚氧化重排反应对映选择性合成螺环吲哚酮(1)

图1. 含有吡咯烷基螺环吲哚酮片段的活性分子

近日，香港科技大学孙建伟教授课题组、南方科技大学李鹏飞教授课题组合作首次实现了吲哚的不对称催化氧化重排，高效获得对映体纯的螺环吲哚酮。吲哚氧化重排作为一个被广泛应用的反应，已经有60多年的历史了 (图2 a)。然而，化学家们一直没有找到合适的不对称催化的方法去实现该重排。2011年，Miller和Movassaghi报道了先通过不对称的氧化合成了对映异构体富集的吲哚醇中间体，再使用Lewis酸和高温条件实现手性保持的重排过程 (图2 b)。该两步反应在第二步反应时需要加入当量路易斯酸并高温加热，而且吲哚2-位必须是芳基取代才能获得较高的立体选择性，具有一定的局限性，限制了其应用。

吲哚氮甲基化机理：不对称催化吲哚氧化重排反应对映选择性合成螺环吲哚酮(2)

图2. 吲哚的氧化重排反应

Miller和Movassaghi的反应中，第一步产物手性的吲哚醇需要苛刻条件下才能进行重排反应，可能是因为羟基的离去性能比较差，不易于断裂诱导重排。在此背景下，作者设想是不是可以将羟基换成其他更容易离去的基团，如卤素，让它在温和条件下就发生反应 (图2 c)？他们最早的想法是通过不对称催化的方式控制碘化吲哚中间体的手性，然后通过分子内的手性传递给重排产物。然而，进一步研究发现，此反应实际手性控制步骤为第二步，通过动态动力学控制的重排来实现。

通过一系列条件的优化，作者发现通过N-碘代丁二酰亚胺 (NIS) 就可以简单地氧化得到碘化吲哚中间体。因为碘是很好的离去基团，所以它在含水的温和条件下就自身发生了重排反应，并且这一过程可以被手性磷酸催化剂活化而加快，产生具有手性的重排产物。

有趣的是，通过机理研究，作者还意外发现碘化吲哚中间体不稳定，会脱去碘重新变为原料，原料与该中间体存在一个平衡，在平衡中的中间体是消旋的。而且只有一个合适构型的中间体才会与对应的手性催化剂匹配，活化后被水分子进攻并进行重排反应。这实现了一个动态动力学拆分的过程，与他们最早的设想是不同的。

他们的方法适合于快速组装吡咯烷基螺环吲哚酮和相关的吲哚酮结构 (图3 a)，并且也成功将该方法应用于了天然产物(-)-horsfiline的简单不对称合成中（图3 b）。该天然产物在之前的合成中需要多步进行，而通过作者的方法，只需要两步就可以得到目标产物。因此，作者也希望这个方案可以应用于合成其他有用的天然产物或者药物分子。

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