难治性癫痫新疗法，国际癫痫关爱日
难治性癫痫新疗法，国际癫痫关爱日3．复杂部分性发作的时长和频率免疫相关癫痫的平均病程仅有2个月，而颞叶癫痫的则为11.5年；1．起病年龄免疫相关癫痫患者的平均起病在58岁，而伴有海马硬化的颞叶癫痫患者的平均起病年龄为13.5岁，可见年龄越大出现癫痫，越支持免疫相关性癫痫；2．癫痫病程
6·28“国际癫痫关爱日”
免疫相关性癫痫需要重视病因治疗
2017年国际抗癫痫联盟对癫痫病因学划分为：脑部结构异常、基因异常、中枢神经系统感染、代谢异常、免疫异常和原因未明。免疫相关性癫痫则是指癫痫发生直接源于自身免疫功能障碍所致的脑部炎症病理改变，且癫痫发作为其唯一或核心的临床表现。
癫痫作为神经科常见病，如何知道哪些病人的癫痫可能与免疫异常相关呢？有人对伴有自免抗体阳性的免疫相关性癫痫和伴有海马硬化的颞叶癫痫患者进行了比较，发现以下方面可能有助于提示病人存在潜在的免疫异常：
1．起病年龄
免疫相关癫痫患者的平均起病在58岁，而伴有海马硬化的颞叶癫痫患者的平均起病年龄为13.5岁，可见年龄越大出现癫痫，越支持免疫相关性癫痫；
2．癫痫病程
免疫相关癫痫的平均病程仅有2个月，而颞叶癫痫的则为11.5年；
3．复杂部分性发作的时长和频率
复杂部分性发作的临床主要表现为意识不清，也可表现为精神症状和机械地做出一些令人难以理解的无意识动作，或者简单、刻板、重复的动作，如伸舌、舐唇、咂嘴、抚摸衣扣、点头、旋转、爬高、走动、奔跑等自动症，少数可发展为全身性发作。免疫相关性癫痫的复杂部分性发作平均持续11秒钟，且发作频率高达平均每日14次；而颞叶癫痫的复杂部分性发作平均持续30秒钟，发作频率为平均每周1次。癫痫发作后可以出现短暂的意识模糊；可以持续数分钟到数十分钟意识逐渐恢复；醒后患者常有感觉到全身酸痛，头痛不适感等，被称作发作后状态。82%的颞叶癫痫患者会出现发作后状态，而免疫相关性癫痫患者几乎没有发现有发作后状态。
4．睡眠中大发作比例
78%的免疫相关性癫痫患者的大发作出现在睡眠中，而仅有12.5%的颞叶癫痫患者的大发作出现在睡眠中。
近10年来不断有关于中枢神经系统自身免疫相关的抗体发现，针对神经元的抗体主要分为两大类：
第一类
针对神经元细胞膜或突触表面抗原的抗体，此类抗体较常引起癫痫发作的类型有：GABAaR，GABAbR，LGI1 NMDAR；其他类型抗体发生癫痫发作的风险稍低。此类抗体引起慢性癫痫的风险大约仅占5-10%，而抗LGI1和GABAaR抗体引起慢性癫痫的风险稍高，总体此类针对细胞膜表面抗体引起癫痫发作或形成慢性癫痫的预后较好。
第二类
针对神经元细胞内抗原的抗体如Hu Ma2 CRMP5 Amphiphysin等称为副肿瘤抗体，伴发各系统肿瘤的风险较高，可以出现各种类型的癫痫发作；如边缘系统（海马、杏仁核、下丘脑、扣带回和边缘皮质等）受累往往发作频繁；Hu抗体可出现局灶性癫痫持续状态，表现为局部肢体抽搐等持续性发作，此类免疫相关性癫痫往往因边缘系统受累出现癫痫发作，形成慢性癫痫的风险高达60%以上，预后较差。此类抗体中抗GAD65抗体与癫痫的关系最为密切，表现为频繁的颞叶癫痫发作，并出现海马硬化，常为药物难治性癫痫发作，该抗体介导形成慢性癫痫的风险高达80%，相对于针对神经元细胞膜或突触表面抗原产生的抗体所引起的癫痫往往预后较差。
此外还有一些可能与免疫相关的癫痫，如Rasmussen脑炎、新发难治性癫痫持续状态脑炎、桥本脑病都容易出现癫痫发作症状，但都有各自不同的特点：Rasmussen脑炎的癫痫发作中70%表现为简单运动性发作或局灶性癫痫持续状态，而复杂部分发作或大发作较为少见，常伴有进行性认知和局灶运动障碍，均会形成药物难治性癫痫，常需要功能性大脑半球切除以缓解发作，预后较差；新发难治性癫痫持续状态脑炎主要为大发作和复杂部分性发作，70%的此类患者预后较差，常合并认知障碍；90%的病人会形成慢性癫痫并常为难治性癫痫；60%-80%的桥本脑病患者会出现癫痫发作，容易出现大发作和复杂部分性发作。80-90%的桥本脑病患者预后良好，推测慢性癫痫形成的风险可能较低。
针对神经胶质细胞抗体如MOG或GFAP介导的癫痫发作比例相对较低：仅有15%的MOG抗体相关疾病会出现癫痫发作，大发作较局灶性发作更常见，慢性癫痫形成的风险可能相对较低，此类患者可出现广泛的神经功能障碍，个体预后差别大，如抗体持续存在预后往往不佳；而GFAP抗体引起癫痫发作的频率低于10%，大约80%的患者经免疫治疗使神经功能缺损得到改善，形成慢性癫痫的风险可能很低，预后较好。
免疫相关性癫痫患者的治疗除了抗癫痫发作的对症治疗外，包括免疫治疗、去除免疫触发因素，如肿瘤或感染治疗则对改变免疫相关性癫痫的预后至关重要。多项研究表明，早期开始免疫治疗对降低癫痫发作频率和认知能力的改善有良好的作用。
免疫治疗药物通常分为一线治疗（急性期）和二线治疗（维持期）。一线治疗方法包括大剂量静脉注射甲泼尼龙、静脉注射免疫球蛋白或血浆置换。二线药物利妥昔单抗、环磷酰胺，以及长程免疫治疗如吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤等，常用于难治性病例或作为维持治疗以防止复发。
免疫相关性癫痫的治疗应根据临床病情的严重程度。对于进展迅速和难治的患者，需要更积极的免疫治疗，包括一线和二线治疗的联合。相反，一些免疫相关性癫痫患者的病程更为良性，他们的癫痫可以通过抗癫痫药物和短疗程的免疫治疗来控制。在所有情况下，都应进行相关肿瘤的监测和筛查。潜在肿瘤的早期治疗是成功治疗免疫相关性癫痫的关键。
尽管免疫相关性癫痫患者的癫痫发作对单纯的抗癫痫发作药物具有明确的耐药性，但它们仍然在癫痫发作症状控制中发挥重要作用。对于所有免疫相关性癫痫患者，抗癫痫发作药物应与免疫治疗一起使用。因为左乙拉西坦较少的副作用和较小的药物间相互作用，因此，左乙拉西坦常用于控制癫痫发作。然而，由于左乙拉西坦的不良反应而引起的精神功能障碍可能难以与边缘系统脑炎综合征表现相区分。而与左乙拉西坦相比，使用钠通道阻滞剂抗癫痫发作药物（卡马西平、苯妥英、奥卡西平和拉考沙胺）的无发作率更高。卡马西平和奥卡西平都已被证明可以降低健康受试者的IL-1和IL-2水平。但卡马西平和苯妥英等药物具有酶诱导特性，可能因改变免疫抑制治疗的药代动力学而带来不利影响。因此，具有更有利的药代动力学特征的钠通道阻滞剂如奥卡西平和拉考沙胺可能是治疗免疫相关性癫痫的较好选择。
大多数免疫相关性癫痫患者对一线或二线免疫治疗都有一定的效果。免疫相关性癫痫患者应定期随访，尽管采取了积极的免疫治疗和抗癫痫药物，一些患者仍患有慢性耐药性癫痫。判断癫痫是继发于不可逆的免疫炎性脑损伤还是由于持续的炎症过程可能是困难的。在这种情况下，辅助进行脑MRI增强、复查脑脊液和脑PET-MRI可以有助于指导治疗决策。
（图片源于网络）
供稿：上海市医学会神经内科专科分会
上海市医学会脑电图与临床神经生理专科分会
作者：郝 勇 上海交通大学医学院附属仁济医院 上海市医学会神经内科专科分会
癫痫与脑电图学组组员
审核：汪 昕 上海市医学会神经内科专科分会候任主任委员 复旦大学附属中山医院神经内科
丁 晶 上海市医学会脑电图与临床神经生理专科分会主任委员 复旦大学附属中山医院神经内科
