镰刀型红细胞贫血是遗传病吗（遗传性血色病的基因诊断）

长生 2023-03-18 21:58:20 509

镰刀型红细胞贫血是遗传病吗（遗传性血色病的基因诊断）1.1HFE遗传性血色病1865年，法国病理学家Armand Trousseau报道了第1例血色病患者，随后发现其病因是铁沉积导致肝脏、皮肤、胰腺、关节甚至脑部出现包括肝纤维化、肝癌、糖尿病、关节炎等相应症状。首例血色病发现100年后，Simon等将致病区域大致定位到6号染色体短臂近HLA区。同年，新英格兰杂志刊登的一项研究，通过对10个血色病家系、261人长达20年的随访，明确其常染色体隐性遗传方式，杂合子功能亦受到不同程度影响。此后，又过了整整20年，最终确定了主要致病基因，并命名为HFE（HFE在英语中寓意高铁量）。该基因的2个主要致病位点纯合突变在高加索患者中检出率非常高。然而，HFE并不编码铁调素或运铁素。之后的研究发现，HFE无法解释所有的遗传性血色病，继而发现了更多的相关致病基因及相应亚型，而在这些已知致病基因中，铁调素、运铁素基因突变导致的血色病在高加索人种中较少见，以下将

韩悦，张欣欣

上海交通大学医学院附属瑞金医院临床病毒研究室

铁是人体不可或缺的重要金属元素，体内主要涉铁部位包括肝、肠、红细胞、巨噬细胞、骨髓等。正常情况下，铁在各组织细胞之间按需交互流动，以确保造血等重要生理功能，日出入量稳定。贫血或低氧状态下，铁利用度增加，支持造血；如出现无效造血，则最终导致贫血基础上铁过量。而在感染、炎症性疾病情况下，机体阻止铁不被其他病原体利用，导致炎症性贫血。全身或局部铁过量，包括血浆中的游离铁、组织、巨噬细胞铁沉积，将导致氧化应激，对所在部位造成化学伤害，长期以往最终出现以血色病为主的各种铁过量疾病及严重并发症。血色病可分为遗传性和继发性，后者在血液、肝脏等系统疾病基础上发生，包括输血、外源铁摄入过量，各型红细胞异常、溶血性疾病，自身免疫性疾病、慢性病毒性肝炎、酒精/非酒精性肝病等。

目前遗传性血色病的基因诊断还有很多问题。首先，亚洲人群致病基因与西方人种完全不同，遗传方式多样，某些亚型单纯放血治疗无效甚至加重病情。此外，血色病研究进展相对较慢，欧美肝病学会发布的血色病指南近10年未更新；英国血液病学学会2018年指南也仅针对西方常见的血色病；亚太肝病学会甚至没有单独的血色病指南；2015年一项比利时荷兰联合研究对欧美国际指南进行逐条比较，发现指南之间存在显著差异，指南间达成共识只占57%。上述现象均提示遗传性血色病错综复杂，研究难度高，人种遗传背景、地域差异较大。研究集中于高加索人种，间或少量非裔人群研究，亚洲研究极为缺乏。遗传性血色病大多数亚型一旦诊断，治疗效果良好，尤其是早期诊断。因此精准的分子诊断在血色病诊疗中显得尤为重要。

综上，本文将结合中西方研究结果及本研究小组数据，尽可能全面论述血色病各基因分型及诊断，期望供临床实践参考，有助于我国人群研究。

1已知血色病亚型及相关基因

铁主要来自外源性小肠吸收和内源性巨噬细胞对衰老红细胞的吞噬。铁水平受运铁素- 铁调素轴严苛监控，该系统直接作用于小肠细胞和体内储铁部位，防止过多的铁从肠道细胞、网状内皮系统细胞进入外周血，以确保红细胞生成及其他重要生理功能，同时预防铁过量带来的毒性。运铁素和铁调素均由肝脏分泌，运铁素是膜蛋白，负责将铁从各储铁部位向外周血转运；铁调素是分泌性蛋白，直接抑制运铁素。当循环中铁水平升高时，铁调素分泌相应增多，作用于细胞膜上的运铁素，阻碍内源、外源铁向循环铁池中流动。该系统中任何分子的异常都会引发铁代谢异常。已知的各型遗传性血色病致病机理无一例外均牵涉到铁调素异常，其中研究史最悠久的是经典HFE基因突变导致的血色病。

1865年，法国病理学家Armand Trousseau报道了第1例血色病患者，随后发现其病因是铁沉积导致肝脏、皮肤、胰腺、关节甚至脑部出现包括肝纤维化、肝癌、糖尿病、关节炎等相应症状。首例血色病发现100年后，Simon等将致病区域大致定位到6号染色体短臂近HLA区。同年，新英格兰杂志刊登的一项研究，通过对10个血色病家系、261人长达20年的随访，明确其常染色体隐性遗传方式，杂合子功能亦受到不同程度影响。此后，又过了整整20年，最终确定了主要致病基因，并命名为HFE（HFE在英语中寓意高铁量）。该基因的2个主要致病位点纯合突变在高加索患者中检出率非常高。然而，HFE并不编码铁调素或运铁素。之后的研究发现，HFE无法解释所有的遗传性血色病，继而发现了更多的相关致病基因及相应亚型，而在这些已知致病基因中，铁调素、运铁素基因突变导致的血色病在高加索人种中较少见，以下将对不同基因导致的血色病亚型进行分节论述。

1.1HFE遗传性血色病

经典型，又名血色病1型。

1.1.1临床表现

早期表现为乏力、关节疼痛、腹痛、性功能低下，由于过多的铁储积，后期可致皮肤色素沉着（高加索人种可出现铜色，亚洲人群表现为肤色加深）；在胰腺可致胰岛萎缩、糖尿病；在肝脏可致小结节性肝硬化，进一步发展成肝细胞癌；在心脏可致心肌病、关节炎、生殖功能障碍等。实验室表现包括血清转铁蛋白饱和度、铁蛋白升高。一般男性发病年龄在40~60岁，女性在绝经之后。

1.1.2致病基因及遗传方式

由HFE基因突变导致，常染色体隐性遗传。突变影响铁调素信号通路，导致铁调素分泌减少，循环铁池铁吸收持续增加，最终导致铁过量。其对运铁素-铁调素轴的具体调控机制尚未完全阐明。高加索人种数据显示，确诊HFE遗传性血色病发病患者通常有该基因纯合突变或复合杂合突变，其中约95%存在纯合C282Y突变，其余5%~10%存在H63D突变。北美高加索人群C282Y携带率较高，约每330个人中有1人携带致病纯合子，约每135个人中可能有1人携带致病复合杂合子。但存在C282Y不一定伴临床表现，单纯H63D无临床表现，仅部分C282Y和H63D的复合杂合子患者可出现较严重的临床表现，提示该基因外显率不全。同样是纯合子，男性比女性的外显率高5~10倍，可能是膳食、饮酒差异以及周期性失血所导致。HFE基因诊断在高加索人种中非常重要，此型早期诊断，配合放血治疗，预后良好；但一旦发生肝硬化，即使治疗，后期肝癌发生率仍较高。2019年法国流行病学调查显示，在开展早期基因诊断、合理规避烟酒摄入、全民体质量增加后，近30年，确诊数不变的情况下，患者临床症状、发病年龄、铁代谢指标、疾病严重程度得到了逐年改善。法国经验强调了早期基因诊断对于遗传性血色病的重要性。

1.1.3中国人种数据

HFE突变在亚洲人群中携带率极低。本中心的肝病、铁代谢异常人群中，HFE C282Y携带率为0，H63D也仅检测到1例杂合携带者，H63D携带率在健康人群、病例对照组无差异，符合其他中国人种数据，欧亚人群显著的HFE基因突变差异提示自然选择的作用。对我国铁过量患者进行HFE单基因检测效能并不高。因此，亟需了解其他血色病亚型在我国的情况。以下将介绍非HFE基因突变导致的血色病亚型。

1.2青少年血色病

又名血色病2型，包括两种型别，分别由不同基因突变导致。

1.2.1临床表现

发病较早，通常在10~20岁发病，出现包括心肌病、糖尿病以及性腺机能减退在内的并发症，根据报道显示其发病率极低，主要涉及南欧及加拿大的特定区域。按发现时间先后，将血色病2型分为两型：2A型，1999年发现1号染色体q21区域为其致病区域；随后又发现了非1q致病的另一型，被称为2B型血色病，该亚型临床症状更重。

1.2.2致病基因

1.2.2.1 2A型血色病

HFE2基因突变导致。2004年希腊学者通过家系重组间隔区域的比对研究发现，其蛋白质产物为铁调素调节蛋白（hemojuvelin，HJV）。该病为常染色体隐性遗传。进一步分析希腊、加拿大及法国家系该基因编码情况，筛选到患者普遍携带G320V氨基酸突变。该基因表达谱与铁调素相似，主要表达于肝脏、心脏以及骨骼肌。HFE2敲除动物模型的表型与患者症状相符。HJV蛋白实际上是骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）协同受体，能够增强BMP/SMAD信号传导通路，调节铁调素的表达，G320V突变导致该功能显著下调。

1.2.2.2 2B型血色病

2003年，意大利学者发现编码铁调素的HAMP基因是临床症状较重，发病较早，累及肝脏、心脏及内分泌系统的血色病2型的致病基因，遗传方式为常染色体隐性遗传，铁调素是铁代谢通路中的核心分子。研究显示HAMP基因敲除小鼠在2月龄时便出现肝内铁过载，并逐步出现肝外铁沉积。

1.2.3中国人种数据

1.2.3.1 2A型

北京小组对22例患者及部分家属的研究中，发现9例携带HFE2基因E3D、Q6H，不过均为杂合，仅1例出现心脏、胰腺疾患。随后发现此部分研究对象均伴有铁代谢通路上其他基因的突变，提示该部分中国患者可能涉及双基因致病。其中，北京研究中存在Q6H的研究对象都出现了临床表现；而E3D并不一定有临床表现。国际ClinVar库对E3D临床定义为良性突变，Broad Institute的The Exome Aggregation Consortium数据显示该突变族群差异较大，欧美发生率为0。纵观现有数据，对于E3D的临床解读目前还处于不明朗的状态，但是一旦出现在疑似患者中，建议扩大基因分析，该位点可能作为铁代谢通路基因缺陷的标志突变。

北京研究中HFE2基因突变患者仅1例18岁发病，其余均为中老年发病。在本中心出现的2例HFE2突变患者，亦均是中年发病，同样伴发铁代谢通路其他基因缺陷。石家庄研究小组提到的2例患者，发病年龄及临床症状与欧美描述不一致，其中1例患者除了含有HFE2纯合突变，还携带转铁蛋白受体2（TfR2）突变，症状累及肝脏、心脏、胰腺，但上述临床症状直到37岁才出现；另1例存在纯合Y46X终止密码子突变的患者临床症状仅累及肝脏，13岁开始出现症状。提示HJV功能存在补偿机制。综上，中国人发病相对较晚，不一定出现肝外症状。石家庄研究中并未出现E3D、Q6H突变，也侧面反映了地域差异。

1.2.3.2 2B型

国内数据以及本研究小组尚未发现HAMP编码区突变阳性患者。然而，考虑到该基因在铁代谢中的核心地位，一旦出现问题，直接影响早期胚胎发育，理论上很难出现成年携带者。因此当面对低年龄患者、症状较严重，如伴发心脏、胰腺疾病时仍然不能排除此型。

1.3TfR2血色病

又称血色病3型。

1.3.1临床表现

欧美数据显示，该型发病年龄跨度大，症状较轻。

1.3.2致病基因

TfR2，常染色体隐性遗传，位于7号染色体q22区域，主要表达于肝细胞和红细胞。人体有两种TfR，与TfR1不同，TfR2的转运能力较弱，主要作用是监测循环铁水平以影响铁调素表达。意大利都灵大学研究人员发现TfR2纯合致病突变Y250X。在TfR2纯合突变基础上，若同时存在HFE的复合杂合突变，则临床表现接近较严重的2型血色病。提示TfR2与HFE功能并不重叠，而在动物模型中，二者都是BMP/SMAD信号通路的必要元素。

1.3.3中国人种数据

石家庄小组研究显示在其分析的8例铁过量患者中Ⅰ238M杂合子出现频率较高，其他突变还包括G430R、A356fs，这些患者携带的都是杂合子，均为男性，年龄32~49岁，除了合并HFE2纯合基因突变的患者，TfR2杂合突变虽然出现临床症状，涉及肝脏、甲状腺、心脏等，铁蛋白、转铁蛋白饱和度均显著上升，但症状均较轻。由于该研究使用的是候选基因研究方法，仅对已知的部分血色病相关基因进行编码区测序，因此不能排除存在其他致病基因的可能性。在本中心的铁过量病例中，没有发现TfR2编码区突变，罕见突变均存在于非编码区突变，一般与其他血色病致病基因伴随出现，与北京数据吻合。北京研究中有3例患者是在运铁素编码基因SLC40A1突变基础上出现非编码区IVS1473 15或IVS287-30A＞G、IVS1768-21G＞T组合，出现肝铁沉积都在60岁以后。

综合国内外数据，我国血色病患者中TfR2编码区、非编码区突变以杂合为主，并没有出现意大利患者的纯合突变，但中、意患者的临床症状均较轻。该基因罕见突变有可能是铁代谢通路异常的基因标志物，此假设需要进一步验证。因此，在临床上，对中国男性患者，症状相对较轻，有家族史者，建议进行全面基因筛查，以排除TfR2及其他铁代谢基因突变。

1.4运铁素功能异常所致血色病

又称血色病4型。运铁素的主要作用是负责将铁从各储铁部位，包括肠道细胞、巨噬细胞、肝细胞、滋养层细胞，甚至心肌细胞、甲状腺细胞等向血循环转运，该作用受铁调素抑制。运铁素蛋白编码基因SLC40A1突变所致的遗传性血色病与其他亚型不同的是，该型是常染色体显性遗传。意大利学者Pietrangelo在2017年建议将SLC40A1突变所致的铁代谢异常疾病依其突变性质分为两类：功能获得型和功能缺失型，该建议得到了学界广泛支持。

1.4.1运铁素血色病-功能获得型

1.4.1.1临床表现

SLC40A1功能获得型突变，造成铁调素抵抗，被称为运铁素血色病，导致高转铁蛋白饱和度，器官实质铁过载，巨噬细胞缺铁，临床表现很难与其他亚型区分，但遗传方式为常染色体显性。已知致病突变包括N144H、C326S，由于326位氨基酸与铁调素直接作用，因此临床表现较重，发病较早，体内铁调素表达水平较高。实验显示C326S突变小鼠表现与血色病4型相似，均出现转铁蛋白饱和度和铁蛋白水平升高以及肝脏铁过载。

1.4.1.2中国人种

数据前述北京研究中有4例存在SLC40A1突变，其中3例核磁共振均存在显著的肝脾铁沉积，2例为编码区杂合突变：Y333H杂合突变患者转铁蛋白饱和度升高，而V162del杂合突变患者转铁蛋白饱和度降低，上述患者临床症状包括肝纤维化、糖尿病。进一步对3例存在Y333H杂合突变的先证者进行总结：发病年龄49~66岁，2例男性，1例女性（发病年龄最晚），疾病累及肝脏、脾脏、胰腺；体外实验提示Y333H为功能获得型。与已知遗传方式不符的是，仅1个家系符合常染色体显性，该研究中Y333H患者均存在核磁共振“黑脾”（脾铁沉积），而该现象在SLC40A1功能缺失型突变中常见。中国南部研究中，广州研究小组的1例病例报道中先证者为69岁女性，表现为色素沉着、乏力、恶心，实验室检查铁蛋白及饱和度显著升高、肝功能异常、空腹血糖升高；核磁共振肝铁沉积，未提及脾铁沉积。家族史中其母亲死于不明原因上消化道出血，患者有3个儿子，其中2个出现了失代偿肝硬化、糖尿病、色素沉着、转铁蛋白饱和度及铁蛋白升高，被诊断为遗传性血色病，分别于18岁和42岁死于上消化道出血，遗传符合常染色体显性。SLC40A1测序发现先证者存在C326F，前文已述326位点的重要性，虽然突变氨基酸与首例美国报道不同，但临床表现同样严重。先证者的贫血可能是晚期并发症。虽然出现贫血，但其红细胞为大细胞性，与血色病红细胞常见特征相符。本中心出现的2例SLC40A1突变患者为青少年发病，无贫血。

综上，如果家族史提示常染色体显性遗传，必须排除该疾病；326位点突变临床表现较重，而Y333H突变在我国人群中的外显率不全，是否为功能获得型仍需要进一步的验证。

1.4.2运铁素病-功能缺失型

1.4.2.1临床表现

该型是由SLC40A1缺失型突变导致，遗传方式常染色体显性。最早报道于2001年，较2型、3型血色病常见。由于铁向外运输受阻，铁沉积主要分布在组织巨噬细胞中，因此该型特征为核磁共振容易出现“黑脾”，血清铁、转铁蛋白饱和度低。必须注意的是，此型放血治疗效果不佳，不但铁蛋白下降缓慢，且容易并发贫血。已知的30余种致病突变，常见的包括A77D，该位点位于铁外输关键区域，铁调素水平较高。对铁外输区域杂合突变鼠的观察发现，存在Kupffer细胞铁过载、血清铁蛋白升高及转铁蛋白饱和度降低现象。该型的临床特点是在贫血的基础上，出现铁过量相关症状，对于功能缺失突变如何起到显性负调节，继而导致常染色体显性遗传，尚无可靠实验数据可以解释。不过，法国Rennes地区研究小组对数10个家系的观察发现该型临床外显率受到突变位点、性别等协同因素的影响因人而异。

1.4.2.2中国人种

数据仅见1例女性病例报道，发病时48岁，诊断2型糖尿病2年，恶心、呕吐，核磁共振显示肝、脾铁沉积显著，肝穿刺显示门管区纤维化，实质铁沉积，Kupffer细胞铁沉积显著。SLC40A1测序发现IVS3 10剪切位点杂合突变，转录水平下降。目前无A77D或其他功能缺失型的SLC40A1中国报道。本中心病例中目前亦没有发现此类患者。

1.5无铜蓝蛋白血症

1.5.1临床表现

此型由铜蓝蛋白编码基因CP功能缺失突变导致，较少见，常染色体隐性方式遗传。铜蓝蛋白主要在巨噬细胞表面参与铁代谢活动，其主要作用是将Fe2 氧化为Fe3 ，随后铁才能与转铁蛋白结合完成铁运输。CP有一个转录本主要表达在星形胶质细胞中，表达蛋白为GPI-ceruloplasmin，该蛋白主要参与脑部的铁外输。最早的报道为1例日本妇女，52岁，临床表现为睑痉挛、视网膜退行性变以及糖尿病，由导致CP完全失功的框移突变造成。该型的临床表现与运铁素病接近，转铁蛋白饱和度低，易发生小细胞贫血，过量的铁常沉积于包括肝脏、胰腺、脾脏在内的内脏器官，但也可以出现在脑部，而脑部铁沉积是该罕见疾病的标志性病征。因此，出现神经症状为该型特异性，可用于与其他亚型鉴别，因此临床要注意神经系统的检查。

1.5.2中国人种

数据目前没有出现铜蓝蛋白完全缺失与血色病的相关报道，该基因突变也没有出现在中国血色病研究中，少数提到铜蓝蛋白与铁代谢相关的文章集中于脑部疾病。笔者的本地数据中亦无CP突变，但存在血色病基因突变合并ATP7B基因突变的患者，此类患者铁过量症状通常较严重。因此，铁过量，转铁蛋白饱和度低，合并脑部、神经症状，必须排除CP基因突变。同时，考虑到肝豆状核变性疾病的发生率相对较高，建议同时进行ATP7B基因的检测。

1.6无转铁蛋白血症

1.6.1临床表现

罕见，发病早，常染色体隐性方式遗传。转铁蛋白编码基因TF突变导致，由于高致死率，存活患者一般不会出现转铁蛋白完全缺失，因此该病又名低转铁蛋白血症。较低的转铁蛋白直接影响红细胞生成，导致小细胞低色素贫血，生长发育滞后，心、肝、胰等实质细胞铁过载。首例报道患者为7岁女童，血浆转铁蛋白水平显著降低，多脏器铁沉积，最后充血性心衰致死。大多数病例都存在复合杂合错义或无义突变。由于转铁蛋白显著缺乏，因此转铁蛋白饱和度较高，伴高水平的血清游离铁。尽管系统已经处在铁超负荷状态，但仍无法满足红细胞对铁的需求，铁吸收持续增加。因此，补铁或者输血等治疗不但不能治疗此型的小细胞低色素贫血，反而会加重症状。正确的治疗方案应该包括补充去铁转铁蛋白，同时配合铁螯合剂的使用。

1.6.2中国人种数据

仅见1篇个案报道，10岁男孩，近亲生育，显著贫血，发育异常，心衰，铁蛋白水平为2倍正常值，突变为杂合，未行功能验证，家系情况不明，预后未知。因此当临床见年龄偏小，生长发育受影响，贫血起病，心功能不全的铁负荷过量患者，不能排除该型。

1.7血红素合成通路基因-HMOX1基因

1.7.1临床表现

1999年日本研究小组首先发现，由血红素分解酶oxygenase 1的编码基因HMOX1异常导致，常染色体隐性遗传。该酶主要表达于巨噬细胞，起到循环利用红细胞铁元素的作用。首例发现的患者是1例2岁日本儿童，其母亲曾有过2次胚胎停止发育的妊娠，存活的兄弟姐妹均健康，患者表现为反复发热，全身红疹，生长发育滞后，主要累及内皮细胞，无脾，肾炎，肝大，小细胞低色素贫血显著。血清铁正常，AST升高明显，ALT正常。铁蛋白明显增高。凝血异常。儿童期夭亡。2011年出现的第2例日本儿童患者症状相似，无脾、溶血性贫血、肾炎，同样是常染色体隐性遗传。

1.7.2中国人种数据

目前无报道，本中心1例HMOX1杂合突变患者，有轻微小色素贫血，全身有红疹，转铁蛋白饱和度略低，铁代谢正常，侧面支持常染色隐性遗传方式。建议当同时出现贫血、红斑、铁代谢异常、内皮受累时，且排除其他病因的情况下，可以考虑该病。

1.8铁蛋白相关血色病

铁蛋白负责储铁，由L和H亚基组成，共24个亚基，保护核心位置的铁元素，H亚基通过其亚铁氧化酶活性将铁纳入核心位置；L亚基负责固定铁。虽然2个亚基由不同的基因编码，但调控蛋白均是铁调节蛋白（iron regulatory protein，IRP），该蛋白结合到两种亚基编码基因上游的铁响应元件（iron-responsive element，IRE），从而控制表达。FTL编码铁蛋白L亚基，FTH1编码铁蛋白H亚基。

1.8.1临床表现

（1）L亚基缺陷：FTL基因突变导致，常染色体显性遗传，症状包括遗传性高铁蛋白血症，合并发病年龄较早的双侧白内障，突变位点集中在上游5′UTR非编码区或1号外显子。此类患者的高铁蛋白与铁负荷过量无直接联系，因此不能简单进行去铁治疗。（2）H亚基缺陷：2001年，在日本家系中首次发现FTH1基因突变导致的铁沉积中年女性患者，体检发现胃癌，核磁共振发现肝、心、骨髓铁沉积，铁蛋白明显升高，血清铁和转铁蛋白饱和度略升高，无贫血，肝穿刺显示肝细胞和Kupffer细胞铁沉积明显，脾切后脾组织铁染显示巨噬细胞中铁沉积明显；家系研究显示呈常染色体显性遗传。

1.8.2中国人种数据

无相关报道。本中心患者中未检测出L亚基基因缺陷，但检测出H亚基基因罕见突变5例，其中1例为高加索人种。需要注意的是，该型的已知致病相关突变位点集中在编码区上游。本中心检出的目前意义不明的罕见突变均出现在编码区上游，因此对铁蛋白基因检测时，必须高度关注编码区上游。

1.9BMP/SMAD通路基因-BMP6基因

BMP6-SMAD通路是调控铁调素的重要胞内信号通路，铁通过该通路上调铁调素基因表达。近期法国研究发现携带有影响BMP6蛋白成熟的基因突变患者，可以表现出症状较轻的血色病，遗传方式可能是常染色体显性遗传，L96P杂合突变在法国患者中出现频率较高，意大利人群中另发现了携带E112Q、R257H杂合突变的患者。然而，澳大利亚学者对已知突变进行了功能学实验后认为，BMP6作为血色病致病基因依据尚不充分。

各国研究中，该基因突变相关的铁过载临床表现均较轻，缺乏特征性表现。国内暂无相关基因突变致血色病报道。本中心有1例杂合编码区突变患者，但该患者同时存在其他铁代谢基因异常，仅以BMP6作为致病基因依据不足。

2影响外显率的已知因素

各研究数据显示血色病外显率不全现象非常普遍。以经典HFE举例，C282Y纯合子的高加索人群中，无临床症状比例在10%~70%不等，其已知的影响因素包括临床试验诊断方法、调节基因等：使用肝穿刺的研究结果外显率很高，而使用血清生化学指标的外显率较低；已知影响HFE外显率的调节基因有：HAMP、BMP2、BMP4、HJV、BMP6、TMPRSS6、CYBRD1、CP、TF、GNPAT、HP等。对于其他亚型尚无足够研究数据支撑。

本文只列举了铁代谢直接相关基因，未列举遗传性红细胞异常继发的血色病，而此类疾病的发病率不低，常见的包括：镰刀形红细胞贫血症、地中海贫血及各型影响红细胞形态的遗传疾病、SLC11A2基因导致小细胞低色素性贫血伴铁超负荷1型、STEAP3基因导致小细胞低色素性贫血伴铁超负荷2型等。在疑难病例中应酌情考虑。

3小结与展望

我国的血色病致病分子谱与高加索人种存在显著不同，外显率、遗传方式亦存在差异（表1）；治疗上，各亚型的侧重点不同，有的亚型反而有补铁的需求。因此，在排除继发性（贫血和慢性肝病为原发病）血色病后，结合发病年龄、家族史、铁沉积部位、疾病严重程度、主要伴发症状等，进行基因分层诊断非常必要（图1）。HFE2、SLC40A1是我国人群中主要的致病基因，TfR2非编码区罕见突变对疾病严重程度的影响有限，但在北方地区可能需要考虑对TfR2编码区进行检测。建议在临床分型困难的情况下，对病例及直系家属进行全基因/全外显子测序。

镰刀型红细胞贫血是遗传病吗（遗传性血色病的基因诊断）(1)