小细胞肺癌可否使用pd-l1免疫治疗（PD-L1高表达的晚期非鳞非小细胞肺癌患者）
小细胞肺癌可否使用pd-l1免疫治疗（PD-L1高表达的晚期非鳞非小细胞肺癌患者）免疫单药组几乎所有患者都接受了帕博利珠单抗治疗，免疫联合化疗组主要是帕博利珠单抗联合卡铂和培美曲塞（化疗方案），两组的治疗持续时间和随访时间相似。两组患者的临床特征如性别、人种、地域、脑转移、肝转移等情况基本相同，但是与免疫联合化疗组相比，医生们可能考虑到年龄较大，身体情况较差的患者难以承受化疗的不良反应，受免疫单药组患者的年龄更大（46%<65岁，20%≥75岁vs 31%<65岁，37%≥75岁，P<0.001），这一差异非常显著（通常如果P＜0.05即认为是差异显著，P＜0.001时可认为差异非常显著）。今年2月，欧洲胸部肿瘤合作平台（ETOP）的Rolf Stahe教授的研究团队，在《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）上发表的一项回顾性队列的研究结果[7]，首次让这一谜题，有了一点点答案。图片来源：参考文献[7]这项研究分析筛选了2016年10月
肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症之一[1]，中国国家癌症中心公布的最新数据更显示，肺癌已成为我国发病率和死亡率最高的癌症[2]，其中非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）约占所有肺癌的85%，而在过去二十年中，非小细胞肺癌的主要病理类型也从鳞癌转为腺癌[3 4]。
随着免疫治疗的出现，PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂等免疫单药治疗（CIT-mono）或免疫治疗联合含铂化疗（CIT-chemo）已成为非鳞非小细胞肺癌（Nsq-NSCLC）患者的一线治疗方式（未经治疗时接受的首次治疗方案）。
许多临床研究显示，似乎PD-L1高表达（PD-L1表达≥50%）的Nsq-NSCLC患者，使用免疫单药治疗，获益更显著[5]，然而在实际使用中，不需要考虑PD-L1表达情况的免疫联合含铂化疗的治疗方式，也在这部分PD-L1高表达的患者中应用甚广[6]。
那么免疫单药和免疫联合化疗，在PD-L1高表达的患者现实治疗中应用情况如何？获得的疗效又是否有差异呢？这还是一道未解的谜题。
今年2月，欧洲胸部肿瘤合作平台（ETOP）的Rolf Stahe教授的研究团队，在《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）上发表的一项回顾性队列的研究结果[7]，首次让这一谜题，有了一点点答案。
图片来源：参考文献[7]
选免疫单药还是免疫联合化疗？研究人员这样解密！这项研究分析筛选了2016年10月24日至2019年2月28日期间，美国的EHR电子数据库中接受一线免疫单药或免疫联合化疗的PD-L1高表达的晚期Nsq-NSCLC患者，最终有520名患者被纳入研究，其中351名接受免疫单药，169名接受免疫联合化疗。研究的主要终点为总生存期（OS）（从服用研究药物到患者因任何原因去世的时间），次要终点为真实世界的PFS（rwPFS）（真实的用药环境中，患者从服用研究药物到患者因任何原因疾病进展或发生不可忍受的毒副反应，或死亡的时间），一直随访至2020年2月28日。
两组患者的临床特征如性别、人种、地域、脑转移、肝转移等情况基本相同，但是与免疫联合化疗组相比，医生们可能考虑到年龄较大，身体情况较差的患者难以承受化疗的不良反应，受免疫单药组患者的年龄更大（46%<65岁，20%≥75岁vs 31%<65岁，37%≥75岁，P<0.001），这一差异非常显著（通常如果P＜0.05即认为是差异显著，P＜0.001时可认为差异非常显著）。
免疫单药组几乎所有患者都接受了帕博利珠单抗治疗，免疫联合化疗组主要是帕博利珠单抗联合卡铂和培美曲塞（化疗方案），两组的治疗持续时间和随访时间相似。
结果表明：
免疫联合化疗组和免疫单药组的中位OS分别为21.0个月和22.1个月（图1）；分别有87名（53%）和170名（50%）患者出现进展或死亡，中位rwPFS分别为10.8个月和11.5个月（图2），即两项数据无显著差异。
仔细观察这两组生存曲线（图1，图2），相较于免疫联合化疗组，免疫单药组的rwPFS在前几个月下降较快，但随着时间进展，两组曲线逐渐重合。这可能说明，在PD-L1高表达的患者中，免疫联合化疗在延缓早期进展方面可能优于免疫单药，但并没有获得长期的OS的获益。
图1.免疫联合化疗组和免疫单药组的中位OS （A：总人群；B：根据临床特征划分亚组）
图片来源：参考文献[7]
图2.免疫联合化疗组和免疫单药组的中位PFS（A：总人群；B：根据临床特征划分亚组）
图片来源：参考文献[7]
研究人员进一步按脑/肝转移、吸烟史等对患者进行了亚组分析，研究结果显示：
仅吸烟史对OS有明显的影响，但相对于520名患者，两组从不吸烟的患者的数量很少，仅有50例，在这50名患者中，免疫联合化疗组比免疫单药组获益更多，OS和rwPFS均明显延长（图3，图4）。
图3.免疫联合化疗组和免疫单药组的中位OS （C：吸烟史）
图片来源：参考文献[7]
图4.免疫联合化疗组和免疫单药组的中位PFS （C：吸烟史）
图片来源：参考文献[7]
综上，对于PD-L1高表达的Nsq-NSCLC患者而言，免疫单药和免疫联合化疗的中位OS和rwPFS无差异，在存在脑转移和肝转移的患者中这一结论也成立，仅在从不吸烟的患者中，免疫联合化疗比免疫单药获益更多。
免疫治疗也可“单挑”肺癌，但还需更多“实锤”验证免疫单药治疗和免疫联合治疗（包括免疫治疗联合免疫治疗，免疫治疗联合化疗和免疫治疗联合抗血管生成治疗）是目前PD-L1高表达的Nsq-NSCLC患者的主要治疗方式。
比较困难的是，除了“PD-L1表达”这一生物标志物，没有其他公认的生物标志物可以指导临床医生用药，此外，也没有研究结果明确，究竟哪些因素会如何影响免疫治疗的结果。
所以，在这2种治疗方式的选择上，并没有公认的标准，医生还是要综合考虑患者的身体情况和快速进展的可能性，来选择免疫联合化疗还是免疫单药。
这项回顾性研究，回顾了EHR这一真实世界数据库中的患者数据，似乎带我们找到了一点点答案：
- 两种治疗方案在患者总体中没有差异，即使是脑转移、肝转移的患者，使用免疫单药和免疫联合化疗的差异也并不显著。
- 免疫单药组在早期的治疗中有一定的治疗优势，rwPFS在早期下降较快，但总生存期并没有获益。
- 相比免疫单药，免疫联合化疗只有在从不吸烟的患者中，呈现了显著的优势，但这项研究中不吸烟的患者却只有50名。
除此之外，研究人员还发现数据库中75岁以上的高龄患者往往都接受了免疫单药治疗，这可能说明：不良的身体情况，是选择免疫单药的因素之一。
这个结论中有一些与既往的免疫单药或免疫联合化疗以及仅使用短暂化疗的研究一致[8-16]，即免疫单药治疗不吸烟的患者，疗效一般，但其他研究结果显示，相对于联合治疗，免疫单药治疗虽可以减少不良反应的发生，但也有可能引起对免疫治疗不应答的患者的早期快速进展[8-12]。
具体原因可能与不同研究有关，也可能是由于这项真实世界研究虽然排除了很多可能引起研究结果偏差的因素，但与随机对照研究的一项差距却是不能忽视的——rwPFS不是基于明确的影像学评估来判断患者的疾病进展，而是基于临床的判断，这可能存在一定的误差。
而针对PD-L1高表达患者，正在进行的两项III期临床试验（NCT03793179、NCT04547504）将直接对比免疫单药治疗与免疫联合化疗的效果，这两项注册研究的结果，也许会为我们的疑问画一个句号。
针对这项研究结果而言，免疫治疗“单挑”Nsq-NSCLC患者的一线治疗，也许会成为一种可能，但更确凿的证据，还要等两项Ⅲ期研究的“实锤”。期待未来更多的研究结果，能为患者的治疗带来更多选择。
声明：本文仅为医学科普内容，不能代替临床医生的诊疗意见，具体情况请以主治医生的诊疗意见为准。
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