严重肺癌化疗好还是免疫治疗好（化疗适合肺癌新辅助）
严重肺癌化疗好还是免疫治疗好（化疗适合肺癌新辅助）图2.患者完全病理缓解率NC组患者中cPR率为24.0%（95%CI：18.0-31.0），C组为2.2%（95%CI：0.6-5.6），比值比为13.94（95%CI：3.49-55.75，P<0.001）（图2）。亚组分析中，更高的临床分期，更高的肿瘤PD-L1表达与非鳞癌亚组在治疗后的cPR率更高。NC组MPR率也显著高于C组（36.9% vs. 8.9%；比值比5.7%，95%CI：3.16-10.26）。NC组影像学降期率为30.7%，而C组为23.5%。图1.临床试验流程2017年3月至2019年11月，358名患者随机入组纳武利尤单抗联合化疗（NC组，n=179）或者单纯化疗（C组，n=179），每组176名患者接受治疗。NC组93.8%患者与C组84.7%患者完成3周期新辅助治疗，而NC组21.2%患者与C组43.6%患者接受术后辅助抗肿瘤治疗。NC组不良事件率为92
本文作者：同济大学附属上海市肺科医院胸外科住院医师 朱新生
非小细胞肺癌（NSCLC）患者术前新辅助治疗与术后辅助治疗为其标准治疗方案。以往单纯化疗的新辅助治疗为患者带来获益有限。研究证实，使用PD-1抑制剂单药进行新辅助治疗可显著提高患者病理缓解率。PD-1抑制剂的新辅助治疗方案中加入化疗，患者病理缓解率可进一步提高，且2年预后显著改善。然而，目前该方案的潜在获益人群并不明确，且治疗的安全性与有效性仍需在纳入更多患者进一步评估。
日前，首个探讨新辅助免疫 化疗方案对比单纯化疗治疗可切除NSCLC疗效和安全性的研究——CheckMate816研究登陆《新英格兰医学杂志》，该研究也是曾在2021ASCO上进行口头报告的“明星”研究。
CheckMate816是一项随机、国际多中心、开放标签的Ⅲ期临床试验。入组标准主要为可切除的ⅠB（≥4 cm）至ⅢA期，未接受过抗肿瘤治疗，并且治疗前可评估PD-L1表达水平的NSCLC患者。具有ALK重排与EGFR突变的患者排除入组。患者根据1:1随机分配，接受纳武利尤单抗（360mg）与铂类双药化疗（NC组），或者单纯铂类双药化疗（C组），共治疗3周期。手术在新辅助治疗后6周进行，术后辅助化疗4周期和/或联合放疗。主要研究终点为无事件生存期（进展或者死亡，EFS）与完全病理缓解（cPR）。次要研究终点包括主要病理缓解（MPR），出现远处转移或者死亡的时间与整体生存期（OS）。探索性研究终点为治疗过程中检测的循环肿瘤DNA（ctDNA）（图1）。
图1.临床试验流程
2017年3月至2019年11月，358名患者随机入组纳武利尤单抗联合化疗（NC组，n=179）或者单纯化疗（C组，n=179），每组176名患者接受治疗。NC组93.8%患者与C组84.7%患者完成3周期新辅助治疗，而NC组21.2%患者与C组43.6%患者接受术后辅助抗肿瘤治疗。NC组不良事件率为92.6%，3-4级不良事件率为33.5%；C组不良事件率为97.2%，3-4级不良事件率为36.9%。最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少。不良事件导致的治疗停止，在NC组发生率为10.2%，C组发生率为9.7%。最常见的免疫相关不良事件为皮疹（8.5%）。3例治疗相关的死亡均出现于C组。
不良事件引起的手术延迟，在NC组发生率为3.4%，C组为5.1%。不良事件引起的手术取消在NC组发生率为1.1%，C组为0.6%。NC组手术相关不良事件率为41.6%，C组为46.7%。手术相关的3-4级不良事件，NC组发生率为11.4%，C组为14.8%。手术相关的死亡事件发生2例（肺栓塞与主动脉破裂），均见于NC组但被认为与实验药物无关。NC组83.2%患者、C组75.4%患者接受手术治疗。NC组患者接受更多的微创手术与更少的全肺切除治疗。
NC组患者中cPR率为24.0%（95%CI：18.0-31.0），C组为2.2%（95%CI：0.6-5.6），比值比为13.94（95%CI：3.49-55.75，P<0.001）（图2）。亚组分析中，更高的临床分期，更高的肿瘤PD-L1表达与非鳞癌亚组在治疗后的cPR率更高。NC组MPR率也显著高于C组（36.9% vs. 8.9%；比值比5.7%，95%CI：3.16-10.26）。NC组影像学降期率为30.7%，而C组为23.5%。
图2.患者完全病理缓解率
最低随访时间为21个月，NC组中位EFS为31.6个月（95%CI：30.2-未达到），C为20.8个月（95%CI：14.0-26.7），风险比为0.63（97.38%CI：0.43-0.91，P=0.005）。NC组与C组的1年无进展生存率为76.1%与63.4%，2年无进展生存率为63.8%与45.3%（图3）。其中，cPR患者的EFS显著优于非cPR患者。两组患者中cPR患者的中位EFS均未达到。亚组分析中，ⅢA期、PD-L1表达高于1%与非鳞癌亚组在新辅助纳武利尤单抗联合化疗治疗中获益更大。在non-cPR患者中，NC组中位EFS为26.6个月，C组中位EFS为18.4个月（风险比0.84，95%CI：0.61-1.17）。NC组与C组中位整体生存期均未达到（风险比0.57，99.67%CI：0.3-1.07，P=0.008）（图4）。
图3.患者无事件生存期
图4.患者整体生存期
89例患者治疗过程中的样本可评估ctDNA水平，其中NC组ctDNA清除率（56%，95%CI：40-71）高于C组（35%，95%CI：21-51）。在NC组（风险比0.6：95%CI：0.2-1.82）与C组（风险比0.63：95%CI：0.2-2.10）中，ctDNA清除的患者的EFS均高于未清除的患者。两组患者中ctDNA清除患者的cPR率均高于未清除的患者。
述评根据NCCN指南，对于已经处于中晚期的NSCLC患者，除接受根治性手术与系统性淋巴结清扫外，还需接受以铂类药物为基础的化疗。过去关于新辅助化疗的临床试验已探讨新辅助化疗在NSCLC治疗体系中的作用。2014年非小细胞肺癌meta分析协作组研究发现术前化疗与单纯手术比较，患者的5年生存率可提高约5%，疗效较为有限。此后新辅助免疫治疗NSCLC的模式并未得到明显改善。CheckMate159与NADIM临床试验发现新辅助PD-1抑制剂治疗NSCLC可显著提高患者病理缓解率，不良事件安全可控。然而，仍然缺乏纳入足够样本量、随访时间充分，随机对照的Ⅲ临床试验评估新辅助PD-1抑制剂治疗NSCLC的疗效。
CheckMate816是首个发布结果的新辅助PD-1抑制剂联合化疗治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究。结果显示新辅助纳武利尤单抗联合化疗，与单纯化疗组对比，可显著提高患者的cPR与EFS。探索性分析发现纳武利尤单抗联合化疗ctDNA清除率更高，而且并未增加治疗相关与手术相关的不良事件发生率。围手术期结果也提示新辅助纳武利尤单抗联合化疗治疗的优越性，手术时间更短，手术取消率更低，全肺切除率也更低，接受微创手术的比例更高，患者更容易在手术中恢复，这可能与纳武利尤单抗联合化疗较高的临床降期率与病理缓解率有关。Checkmate816的研究结果进一步支持新辅助纳武利尤单抗联合化疗治疗NSCLC的优越性。
根据CheckMate816试验结果，美国已经批准纳武利尤单抗用于新辅助治疗可切除（>4cm或者淋巴结阳性）NSCLC患者的适应症。免疫治疗在辅助治疗NSCLC的疗效同样也被证实，免疫维持治疗可改善患者术后的无病生存期。IMPOWER010试验显示，在可切除的Ⅱ–ⅢA期NSCLC患者中，与辅助化疗后的最佳支持治疗相比，阿替利珠单抗治疗的患者无病生存期更长，尤其在肿瘤PD-L1表达高于1%的亚组中具有更显著的获益。新辅助免疫治疗与辅助免疫维持治疗相结合的方案可能改变可切除NSCLC的治疗模式。
CheckMate816试验报告新辅助PD-1抑制剂联合化疗与单纯化疗相比，药物相关与手术相关不良事件并未增加，充分证实PD-1抑制剂联用后治疗的安全性。研究发现在最低21个月的随访时间内，PD-1抑制剂联合化疗后患者的EFS得到显著改善，但仍需在更长在随访时间内证实PD-1抑制剂联合化疗为患者带来的预后获益。而且，目前新辅助免疫治疗联合化疗临床试验主要集中与可切除NSCLC的研究，而对于治疗前不可切除，预期通过新辅助治疗后降期转变为可切除的病灶缺乏探讨。回顾性研究提出新辅助免疫联合化疗治疗潜在可切除NSCLC的手术转化率高达61%，且手术治疗患者预后与缓解但未手术患者相比显著改善，结果仍需在前瞻性研究中进一步证实。
新辅助PD-1抑制剂联合化疗的疗效相关临床因素正在研究中。NADIM试验中，pCR患者的肿瘤PD-L1阳性比例更高，PD-L1表达和肿瘤突变负荷与患者的预后无关。而在阿替利珠联合化疗Ⅱ期临床试验，MPR与治疗前PD-L1表达之间不存在显著相关性，但鳞癌患者出现更高的MPR率，MPR患者的中位无进展生存期显著改善。
CheckMate816试验结果显示PD-L1表达高于1%的患者EFS高于PD-L1表达低于1%患者，支持PD-L1作为新辅助免疫治疗的预测因子。而且CheckMate816试验发现ⅢA期患者比ⅠB与Ⅱ期患者在治疗中的获益更大，过去研究也显示新辅助系统性治疗为Ⅲ期患者带来的临床获益更大，但仍需考虑到未手术患者为评估病理缓解所带来的偏倚。病理缓解率在多种肿瘤的研究中显示出与预后的相关性。然而，由于过去新辅助化疗治疗NSCLC病理缓解率低，病理缓解率在预测预后的价值并不明确。CheckMate816试验发现病理缓解率与EFS显著的相关性，突出病理缓解率在预测疗效中的价值。与过去的研究结果相似，CheckMate816试验中术前ctDNA清除率显示出对术后复发较高的预测作用，但仍需在基础研究中探讨ctDNA清除的机制与预测价值。
目前，新辅助免疫联合化疗治疗的潜在获益人群，治疗过程中的分子特征变化以及影响因素尚不明确。既往研究发现肿瘤微环境中免疫渗透的物理屏障、抑制性免疫细胞的招募以及肿瘤细胞与免疫细胞的抑制性受体的上调，促进免疫抑制并限制抗肿瘤的免疫反应。关于免疫治疗中代谢微环境的研究发现抗肿瘤T细胞的代谢抑制，并为免疫治疗提供新的策略。针对免疫抑制的治疗方法，如低血糖水平、低pH值、缺氧与产生抑制性代谢物，与免疫治疗联用，展现出对不同类型肿瘤的免疫治疗的应用前景。因此，新辅助免疫联合化疗的内在机制亟待进一步探索，以期待为NSCLC免疫精准治疗以及联合治疗提供新的策略与靶点。
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