罕见的基因病有哪几种（八大罕见的多基因自身炎症性疾病）
罕见的基因病有哪几种（八大罕见的多基因自身炎症性疾病）AOSD是一种罕见的全身性炎症性疾病，其临床特征为发热（典型的热型呈弛张热）、关节痛和/或关节炎、皮疹（常与发热伴行，典型皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹），还可出现高铁蛋白血症、淋巴结肿大和白细胞增多。诊断主要基于临床表现，并排除感染性疾病、恶性肿瘤和其他风湿性疾病，主要的诊断标准有Yamaguchi标准、Cush标准3、Fautrel标准（表2）。成人斯蒂尔病Schnitzler综合征是一种罕见的获得性自身炎症性疾病，主要临床特征为慢性荨麻疹样皮疹和免疫球蛋白（Ig）单克隆丙种球蛋白病（IgM或IgG），其他症状包括发热、肌肉骨骼疼痛、淋巴结肿大等。目前最常采用2014年修订的Strasbourg标准2（表1）。表1 Schnitzler综合征的诊断标准Schnitzler综合征的治疗方面，非甾体抗炎药（NSAIDs）和免疫抑制剂疗效较差。已证实白细胞介素（IL）-1受体拮抗剂治疗有效。病例报
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自身炎症性疾病是先天免疫系统的疾病，包括单基因和多基因疾病。文献表明，罕见的多基因自身炎症性疾病具有不同的临床特征，由于结合了多种非特异性表现，其诊断具有挑战性。另外，因其病因复杂，发病机制仍未明确。
本文将综述多基因自身炎症性疾病的临床表现、诊断和治疗的最新进展1，包括Schnitzler综合征、成人Still病（AOSD）、SAPHO综合征（滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨髓炎）/慢性复发性多灶性骨髓炎（CRMO）/慢性非细菌性骨髓炎（CNO）、白塞病（BD）、NOD2相关自身炎症性疾病（YAOS）、PFAPA综合征（周期性发热、阿弗他口炎、咽炎及淋巴结炎）。
Schnitzler综合征
Schnitzler综合征是一种罕见的获得性自身炎症性疾病，主要临床特征为慢性荨麻疹样皮疹和免疫球蛋白（Ig）单克隆丙种球蛋白病（IgM或IgG），其他症状包括发热、肌肉骨骼疼痛、淋巴结肿大等。目前最常采用2014年修订的Strasbourg标准2（表1）。
表1 Schnitzler综合征的诊断标准
Schnitzler综合征的治疗方面，非甾体抗炎药（NSAIDs）和免疫抑制剂疗效较差。已证实白细胞介素（IL）-1受体拮抗剂治疗有效。病例报告的结果显示，使用IL-1受体拮抗剂阿那白滞素治疗后，Schnitzler综合征患者的发热、关节炎和皮肤损伤消失，临床症状有所改善。此外，有研究表明，rilonacept和canakinumab对Schnitzler综合征患者治疗均有效。
成人斯蒂尔病
AOSD是一种罕见的全身性炎症性疾病，其临床特征为发热（典型的热型呈弛张热）、关节痛和/或关节炎、皮疹（常与发热伴行，典型皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹），还可出现高铁蛋白血症、淋巴结肿大和白细胞增多。诊断主要基于临床表现，并排除感染性疾病、恶性肿瘤和其他风湿性疾病，主要的诊断标准有Yamaguchi标准、Cush标准3、Fautrel标准（表2）。
表2 成人斯蒂尔病的诊断标准
NSAIDs、改善病情抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素为AOSD的常规治疗。IL-6抑制剂托珠单抗治疗难治性病例有效。另外，患者的治疗应答主要取决于疾病表型，如关节炎和慢性关节炎表型使用托珠单抗治疗有应答，而全身型和无关节炎表型使用阿那白滞素治疗有应答，这表明AOSD治疗或可根据患者的临床表现进行调整。Canakinumab已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品质量管理局的批准用于治疗AOSD及全身性幼年特发性关节炎（sJIA）。现有数据表明，canakinumab治疗AOSD有效且耐受性良好。
SAPHO综合征/CRMO/CNO
SAPHO综合征/CRMO/CNO是具有慢性骨关节病变和皮肤表现的罕见疾病，可影响包括前胸壁、长骨和脊柱在内的骨骼系统。SAPHO综合征常发生于成年人，表现为无菌性关节炎（滑膜炎）、皮肤表现如严重痤疮和掌跖脓疱病、骨肥厚和非感染性骨髓炎，骨扫描可见“牛头征”。CRMO/CNO主要影响儿童，临床表现具有异质性，可表现为受影响区域肿胀、严重骨痛、发热、不适和体重减轻，与骨骼炎症和疼痛相关的症状通常在夜间加重。
SAPHO/CRMO/CNO的诊断主要基于临床表现和影像学特征。SAPHO综合征最常应用的诊断标准为Benhamou及其同事制定的标准4。CRMO/CNO的诊断主要通过排除细菌性骨髓炎和恶性肿瘤等鉴别诊断确诊。
表3 SAPHO综合征的诊断标准
SAPHO综合征/CRMO/CNO的常规治疗包括NSAIDs、DMARDs、糖皮质激素、双膦酸盐和抗生素。常用TNF抑制剂治疗NSAIDs和DMARDs难治的患者，如甲氨蝶呤治疗失败后，通常可使用依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗等治疗。IL抑制剂如托珠单抗、阿那白滞素、Canakinumab、司库奇尤单抗似乎对SAPHO综合征/CRMO/CNO患者治疗有效。此外，儿童关节炎和风湿病研究联盟（CARA）的CNO/CRMO亚组为CNO/CRMO制定标准化治疗方案，为NSAIDs难治的儿童患者制定了3项治疗共识，治疗方案分别为柳氮磺吡啶或甲氨蝶呤、TNF抑制剂联合/不联合甲氨蝶呤和双膦酸盐。
白塞病
BD是一种多系统、病因不明的自身炎症性疾病，主要表现为反复发作的口腔溃疡、生殖器溃疡、葡萄膜炎和皮肤损害，亦可累及关节、神经系统、胃肠道等器官，还可影响大小血管引起特发性全身性血管炎。由于临床表现缺乏特异性，BD的诊断极具挑战。目前临床广泛应用2014年来自27个国家的学者组成的白塞病国际研究小组修订的标准（ICBD），总评分≥4分可诊断BD5（表4）。
表4 白塞病评分系统
NSAIDs、DMARDs、糖皮质激素为白塞病的常规治疗药物。较高剂量的糖皮质激素可有效治疗伴有血管受累、神经白塞病（NBD）和难治性或严重胃肠道受累的BD急性加重患者。口腔和生殖器溃疡应使用局部糖皮质激素治疗。在日本，阿普米司特已获批用于治疗复发性口腔溃疡。另外，有研究表明，秋水仙碱可有效预防急性关节炎、复发性黏膜皮肤病变和关节炎发作。
新的证据表明，在难治性、严重的BD患者中使用抗TNF-α治疗有效，尤其是眼部、中枢神经系统和胃肠道受累的患者，如英夫利西单抗和阿达木单抗可用于治疗肠道受累。阿那白滞素和canakinumab已被证明能有效治疗白塞病相关的葡萄膜炎，并显著减少眼部炎症发作。利妥昔单抗、alemtuzumab和乌司奴单抗已在多项研究中进行评估，证实对BD有效。
NOD2相关自身炎症性疾病
YAOS以前被称为核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2（NOD2）相关的自身炎症性疾病，其临床特征与NOD2序列的特定变体相关。患者可表现为反复发热，并持续数天至数周，以及红斑或斑块，还可反复出现轻度至中度腹痛、腹胀、痉挛和腹泻等胃肠道症状。该病可导致慢性疼痛综合征和残疾，但很少影响内脏器官。其诊断主要取决于临床表型和基因型特征（表5）。
表5 NOD2相关自身炎症性疾病的诊断标准
YAOS的一线治疗包括糖皮质激素和/或柳氮磺吡啶。已证实糖皮质激素可降低疾病严重程度和发作的持续时间，柳氮磺吡啶治疗也可显著改善患者症状。一项回顾性研究显示，托珠单抗可改善YAOS成人患者的症状和身体功能。Canakinumab也显示治疗有效，且耐受性良好。
PFAPA综合征
PFAPA综合征是儿童最常见的自身炎症性疾病，也是儿童周期性发热的最常见原因，可在成年期延迟发作。其临床特征主要是反复发热，可持续约3-6天，每3-8周发生一次。其他特征还包括咽炎、口炎、宫颈炎和白细胞增多。成人PFAPA综合征表现类似，其中，反复发热伴红斑性咽炎与诊断最为相关。PFAPA综合征的诊断主要基于以下临床标准，以及排除性诊断6（表6）。
表6 PFAPA综合征的诊断标准
PFAPA综合征可使用秋水仙碱预防发作。扁桃体切除术对PFAPA综合征患儿有效，但对成人患者疗效不佳。泼尼松可有效缓解儿童和成人患者的发热。疾病发作时常使用糖皮质激素。另外，还有研究表明，患者使用IL-1抑制剂阿那白滞素和canakinumab后快速出现临床应答。
结论
Schnitzler综合征、AOSD、SAPHO综合征/CRMO/CNO、BD、YAOS和PFAPA综合征是一组罕见的多基因自身炎症性疾病，可呈现不同的临床特征，诊断极具挑战，仍需进一步研究以了解这些疾病的发病机制。治疗方面，尽管临床广泛应用常规治疗药物，但靶向炎症细胞因子（包括IL-1、IL-6、TNF-α、IL-17A和IL-18）的生物制剂已被证明可以改善多基因自身炎症性疾病患者的症状和体征，生物制剂已显示良好的疗效。
参考文献：
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2.张先瑞 贾思寻 方美云. Schnitzler综合征的诊断与治疗[J]. 中华血液学杂志 2018 39(12):1052-1056.
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