用利妥昔单抗治疗膜性肾病的原理（生物制剂-利妥昔单抗治疗膜性肾病专家共识发布）

用利妥昔单抗治疗膜性肾病的原理（生物制剂-利妥昔单抗治疗膜性肾病专家共识发布）▽肾小球超微结构1.利妥昔单抗为何能治膜性肾病？近10余年来，膜性肾病发病机制研究有了较大进展，研究发现，在大多数膜性肾病患者体内能够检出抗肾小球足细胞上的磷脂酶A2受体（PLA2R）的自身抗体，少数患者存在抗血小板反应蛋白7A域（THSD7A）抗体，可能的机制为抗体结合足细胞表面抗原PLA2R或THSD7A，形成肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，肾小球滤过屏障受损，进而引发蛋白尿。

膜性肾病，是成人肾病综合征最常见的病因。约1/3的肾病综合征患者，穿刺结果为膜性肾病。

相较于传统治疗方案，新的生物制剂---利妥昔单抗（RTX），治疗膜性肾病无论是疗效还是安全性，近年来均获得临床应用的肯定。

北京大学医学部肾脏病学系最新发布了《利妥昔单抗在膜性肾病中应用的专家共识》。

我们有幸请到本共识的主要执笔人崔昭教授向大家介绍其主要内容。

1.

利妥昔单抗为何能治膜性肾病？

近10余年来，膜性肾病发病机制研究有了较大进展，研究发现，在大多数膜性肾病患者体内能够检出抗肾小球足细胞上的磷脂酶A2受体（PLA2R）的自身抗体，少数患者存在抗血小板反应蛋白7A域（THSD7A）抗体，可能的机制为抗体结合足细胞表面抗原PLA2R或THSD7A，形成肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，肾小球滤过屏障受损，进而引发蛋白尿。

肾小球超微结构

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这些重大突破表明，原发性膜性肾病是一种以足细胞为靶点的自身免疫病。产生自身抗体的B细胞，在膜性肾病中的致病作用逐渐被认知，为利妥昔单抗治疗膜性肾病提供有力证据。

利妥昔单抗是一种特异性针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，CD20是一种跨膜磷酸蛋白，表达于大多数早期B细胞和成熟B细胞的细胞膜表面。

利妥昔单抗结合CD20，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应、补体依赖的细胞毒性反应以及直接诱导细胞凋亡三种方式消耗CD20 B细胞。

2.

利妥昔单抗能治哪些膜性肾病？

利妥昔单抗推荐用于中危、高危、极高危风险的原发性膜性肾病初始治疗。抗PLA2R抗体阳性或阴性的膜性肾病患者均适用。可单药或者联合钙调磷酸酶抑制剂，至少治疗6个月。

对初始治疗采用其他免疫制剂如环磷酰胺、钙调磷酸酶抑制剂（环孢素或他克莫司）治疗过的复发/难治性膜性肾病患者，推荐使用利妥昔单抗治疗。

膜性肾病的危险分层：

1）低危组：（符合以下任意一条）：①肾功能正常（估算肾小球滤过率，eGFR大于60ml/min1/1.73m2 ），尿蛋白<3.5 g/d且血清白蛋白>30 g/L；②eGFR正常且尿蛋白<3.5 g/d或经过6个月的ACEI/ARB治疗尿蛋白下降>50%。

2）中危组：eGFR正常，尿蛋白>3.5 g/d且经过6个月的RAS阻断剂治疗尿蛋白下降较峰值＜50%且不符合高风险标准。

3）高危组：（符合以下任意一条）：①eGFR<60 ml·min-1·1.73m-2 和/或尿蛋白>8 g/d超过6个月；②eGFR正常，尿蛋白>3.5 g/d，且经过6个月的RAS阻断剂治疗尿蛋白下降<50%，且符合以下标准中的任意一条：血清白蛋白<25 g/L，抗PLA2R抗体>50 RU/ml，尿α1-微球蛋白>40 μg/min，尿IgG>1 μg/min，尿β2-微球蛋白>250 mg/d，尿IgG/尿白蛋白比值>0.20

4）极高危组：危及生命的肾病综合征或不能用除了疾病以外因素解释的快速肾功能进展。

3.

利妥昔单抗怎么用？

第一种方案，利妥昔单抗静脉注射，每次375mg/m2，1周1次，连续4周为1个疗程；

第二种方案，利妥昔单抗静脉注射，1g/次，间隔2周使用，共计使用2次为1个疗程；

对上述两种使用方法，于治疗后第6个月时根据患者B细胞回升程度、抗PLA2R抗体水平、临床缓解情况决定是否再注射1次，其后每半年左右重复评估是否再注射1次。

4.

根据抗PLA2R抗体指导后续用药

如果治疗6个月时抗PLA2R抗体水平无明显变化或增加，可考虑追加使用1次利妥昔单抗，或在利妥昔单抗单药治疗基础上增加其他免疫抑制剂，或重新评估且向本地综合医院的肾内科专科医生咨询后再决定治疗方案。

Fervenza等指出，抗PLA2R抗体水平在MN治疗前后的降幅可用于评价免疫抑制治疗的效果。利妥昔单抗治疗开始后6个月时，抗PLA2R抗体降幅>90%，免疫抑制剂逐渐减量，直至停药；抗PLA2R抗体降幅介于50%~90%，继续目前免疫抑制剂治疗；抗PLA2R抗体降幅<50%，调整免疫抑制剂方案。

如果初始治疗采用非利妥昔单抗的治疗方案，治疗6个月时，如果抗PLA2R抗体增加，可在原有治疗药物的基础上加用利妥昔单抗继续治疗。

5.

膜性肾病治疗效果监测

抗PLA2R抗体水平大幅下降可能提示临床疗效较好。

Remuzzi等对132例经利妥昔单抗治疗的原发性膜性肾病患者进行了24h尿蛋白和抗PLA2R抗体的监测。结果发现，抗PLA2R抗体高滴度的患者实现完全缓解或部分缓解的联合终点的概率较低。经利妥昔单抗治疗6个月后，抗PLA2R抗体转阴者缓解率明显高于抗体未转阴者（89.1%比11.1%），抗PLA2R抗体转阴早于临床缓解2.7个月，循环中抗PLA2R抗体转阳能预测疾病复发。

6.

相较于传统用药

利妥昔单抗的疗效如何

目前并无证据提示不同免疫抑制方案在清除抗PLA2R抗体效果上存在差异。使用最多的3种治疗方案（环磷酰胺联合激素、钙调磷酸酶抑制剂联合激素、利妥昔单抗）对抗PLA2R抗体水平的影响相似。

一些小规模短期的关于膜性肾病治疗的表明，钙调磷酸酶抑制剂联合利妥昔单抗较环磷酰胺联合激素更有效地抑制抗PLA2R抗体的生成，而环磷酰胺联合激素较霉酚酸酯更有效地抑制抗PLA2R抗体的生成，他克莫司和环磷酰胺联合激素具有相似的抑制抗PLA2R抗体的效果。

这3种治疗方案均可在3~4个月内显著降低大多数MN患者循环中抗PLA2R抗体水平，6~9个月内抗PLA2R抗体消失，超过80%的膜性肾病患者在12~24个月内蛋白尿获得缓解。

7.

利妥昔单抗治疗难治性膜性肾病

2002年，Remuzzi 等首次将利妥昔单抗用于治疗难治性膜性肾病，8例难治性原发性膜性肾病患者予利妥昔单抗单药静脉注射（375 mg/m2，每周1次，连续4次），治疗第4周，尿蛋白从（8.6±1.4）g/24h降至（3.8±0.8）g/24h，第20周尿蛋白保持在（3.7±0.9）g/24h，血清白蛋白升高31%。随访1年时，可评估的7例患者中，2例达到尿蛋白≤1 g/24h，3例达到尿蛋白≤3.5 g/24h。

随后，该研究又对2001—2007年收治的50例难治性原发性膜性肾病患者给予相同剂量和周期的利妥昔单抗静脉注射治疗，10例患者达到完全缓解，其中7例患者重复肾组织活检示IgG4沉积显著减少，C3沉积部分消失，免疫复合物沉积亦有减少，足突融合部分恢复，表明利妥昔单抗治疗可以部分逆转膜性肾病的病理进展。

Cortazar等采用利妥昔单抗联合小剂量环磷酰胺和激素治疗15例原发性膜性肾病患者，其中7例首次接受免疫抑制治疗，8例为难治性原发性膜性肾病，在中位随访37个月中，15例患者在2个月达到PR，14例患者在13个月达到完全缓解。治疗1年后，中位尿白蛋白/肌酐比值从8.2 g/g降至0.3 g/g，无患者死亡或进展至尿毒症。由此可见，对原治疗未采用利妥昔单抗者，可后续联合利妥昔单抗治疗。

利妥昔单抗治疗难治性膜性肾病的研究显示，利妥昔单抗疗效肯定，较传统免疫抑制剂，在降低复发率方面具有一定优势。

8.

利妥昔单抗的注意事项

1. 利妥昔单抗使用前应全面了解患者免疫状态，如已属免疫低下或缺陷状态应谨慎使用此药物。

利妥昔单抗禁用于乙型肝炎活动期（乙型肝炎表面抗原阳性；乙型肝炎病毒DNA定量≥2 000 U/ml；乙型肝炎e抗原阳性或阴性；丙氨酸转氨酶持续或反复升高；有明显炎症坏死和/或纤维化）患者、对药品辅料和鼠蛋白过敏者、严重活动性感染（严重脓毒症，指急性全身感染基础上出现的组织器官功能障碍或组织低灌注或免疫应答严重损害（如低γ球蛋白血症）者、严重心力衰竭（美国纽约心脏病学会心功能分级Ⅳ级）者、妊娠期间禁止利妥昔单抗与甲氨蝶呤联合用药。

2. 目前尚无证据指导儿童膜性肾病的利妥昔单抗治疗，儿童膜性肾病应谨慎用药，或在专业中心进行咨询治疗。

9.

利妥昔单抗的安全性如何

利妥昔单抗治疗原发性膜性肾病及其他自身免疫病时，通常安全性良好。

输液相关反应是临床上与利妥昔单抗相关最常见的不良反应之一，各项研究报道利妥昔单抗相关的输液相关反应发生率为26%~85%。

此外，在血液肿瘤患者中还报道了乙型肝炎病毒再激活、严重皮肤反应（如中毒性表皮坏死松解症和史蒂文斯-约翰逊综合征）等罕见不良事件。截至目前，未在肾病患者中观察到。

总之，虽然目前利妥昔单抗治疗原发性膜性肾病的相关临床研究随访时间相对较短，无法判断是否会存在远期潜在不良事件，尤其是恶性肿瘤可能，但在其他一些自身免疫病或淋巴瘤的长期随访中，利妥昔单抗相较于其他免疫抑制剂治疗，安全性可能更优。

在精准医疗和个体化用药观念的引导下，未来将会涌现出更多靶向且安全的生物类似药，有望惠及众多的膜性肾病患者，另一方面，随着生物类似药的普及，卫生健康部门的支出亦将大大减少。

以上共识内容只针对现有循证医学证据。临床治疗在指南基础上，应结合患者具体情况给予个体化治疗

共识组成员名单：

赵明辉（北京大学第一医院肾内科）；左力（北京大学人民医院肾内科）；王悦（北京大学第三医院肾内科）；毛永辉（北京医院肾内科）；于峰（北京大学第一医院肾内科；北京大学国际医院肾内科）；崔昭（北京大学第一医院肾内科）；李文歌（中日友好医院肾内科）；王铠（北京民航总医院肾内科）；肖跃飞（北京航天中心医院肾内科）；杨洁（北京积水潭医院肾内科）；熊祖应（北京大学深圳医院肾内科）；罗洋（北京世纪坛医院肾内科）；赵海丹（首钢医院肾内科）；高月花（解放军战略支援部队总医院肾内科）；赵建刚（北京仁和医院肾内科）

参考文献：

1.KDIGO 2021 clinical practice guideline for the management of glomerular diseases[J]. Kidney Int 2021 100(4s): S1-S276. DOI: 10.1016/j.kint.2021.05.021.

2.CuiZ XieLJ ChenFJ et al. MHC class Ⅱ risk alleles and amino acid residues in idiopathic membranous nephropathy[J]. J Am Soc Nephrol 2017 28(5): 1651-1664. DOI: 10.1681/asn.2016020114.

3.WangX CuiZ ZhangYM et al. Rituximab for non-responsive idiopathic membranous nephropathy in a Chinese cohort[J]. Nephrol Dial Transplant 2018 33(9): 1558-1563. DOI: 10.1093/ndt/gfx295.

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等