最可靠的前列腺癌诊断方法（东西连腺）

最可靠的前列腺癌诊断方法（东西连腺）在2020美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）大会最新公布的生活质量数据显示，研究者别在12周、24周、48周和2年的时候对于患者的生活质量进行评分和分析，除了第48周时两者无显著差异外，阿比特龙组均优于多西他赛组。阿比特龙组患者在2年时的生活质量评分比多西他赛组高3.9分(95% CI 0.6-7.2 p=0.02) （图2C）[2]。研究共纳入566名患者（SOC DocP组189名，SOC AAP治疗组377名），分析结果显示：阿比特龙组相对于多西他赛组OS无显著差异，HR=0.69（95%CI 0.82-1.65）；阿比特龙组的患者FFS和PFS则获益明显，HR分别为0.51（95%CI 0.39-0.67）、0.65（95%CI 0.48-0.88）。交互作用检验结果显示，无论患者是否存在远处转移，治疗效果均无统计学差异（图2A、B）[1]。图1 STAMP

前列腺癌东西连“腺”学术交流活动于2020年3月19日正式启动。第一期在线直播中，来自英国伦敦大学学院癌症研究所的Gerhardt Attard教授以STAMPEDE研究为主，详细讲述了高危转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的管理，并对其在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗选择和生物标志物方面的系列研究进行分享。

学术分享内容概览

mHSPC的一线治疗选择

STAMPEDE研究是一项在英国和瑞士进行的多臂多阶段（MAMS）随机对照试验，旨在评估不同治疗策略在局部晚期或新诊断的转移性激素敏感性前列腺癌系统治疗中的疗效。通过对arm C（Standard Of Care 多西他赛 泼尼松 SOC DocP）和arm G（SOC 阿比特龙 泼尼松，SOC AAP）中同时期纳入的患者进行分析，STAMPEDE研究实现了一线药物阿比特龙和多西他赛的直接比较（图1）^[1]。

图1 STAMPEDE研究时序图

研究入组患者包括两部分：① 新诊断的转移性、淋巴结阳性或高风险局部晚期[≥2项如下条件：肿瘤分期T3或T4；Gleason评分8～10分；前列腺特异性抗原（PSA）≥40ng/ml]前列腺癌患者；② 先前接受过根治性手术或放疗，当前具有高复发风险特征[不再接受治疗的患者：PSA＞4ng/ml并且倍增时间＜6个月；PSA＞20ng/ml；淋巴结阳性；雄激素剥夺疗法（ADT）治疗时间＜12个月并且治疗间隔＞12个月]的患者。

主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点为无失败生存期（FFS）、无进展生存期（PFS）、无进展性转移生存期（MPFS）、骨相关事件（SRE）。

研究共纳入566名患者（SOC DocP组189名，SOC AAP治疗组377名），分析结果显示：阿比特龙组相对于多西他赛组OS无显著差异，HR=0.69（95%CI 0.82-1.65）；阿比特龙组的患者FFS和PFS则获益明显，HR分别为0.51（95%CI 0.39-0.67）、0.65（95%CI 0.48-0.88）。交互作用检验结果显示，无论患者是否存在远处转移，治疗效果均无统计学差异（图2A、B）^[1]。

在2020美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）大会最新公布的生活质量数据显示，研究者别在12周、24周、48周和2年的时候对于患者的生活质量进行评分和分析，除了第48周时两者无显著差异外，阿比特龙组均优于多西他赛组。阿比特龙组患者在2年时的生活质量评分比多西他赛组高3.9分(95% CI 0.6-7.2 p=0.02) （图2C）^[2]。

图2 STAMPEDE研究：阿比特龙与多西他赛的直接比较。

A FFS和PFS生存分析结果^[1]；B 结果评价汇总^[1]；C 生活质量评分^[2]STAMPEDE研究结果表明，虽然OS获益在两组中无明显差异，但是FFS和PFS的结果为新诊断mHSPC患者一线选择阿比特龙治疗提供了有力的证据支持。结合上述生存数据和生活质量的结果，与多西他赛组相比，新诊断mHSPC患者采用阿比特龙治疗拥有更好的疾病控制和更优的生活质量。

mCRPC的精准治疗

随着基因检测技术的不断完善，精准医疗为晚期前列腺癌患者带来更多希望。Attard教授通过追踪mCRPC接受不同治疗方法前后，血浆雄激素受体（AR）状态的变化情况，为mCRPC治疗方案的选择提供依据。

通过对mCRPC患者的血浆进行二代测序发现，在接受阿比特龙治疗并发生进展后，AR基因的特定碱基序列拷贝数增加（L702H、T878A，图3A）^[3]；在PREMIERE队列研究中，研究者对mCRPC患者血浆中AR表达情况进行数字PCR检测，结果表明，AR基因的获得与患者接受阿比特龙或恩扎卢胺治疗的不良预后相关（图3B）^[4]。

图3 A mcRPC患者接受治疗并发生进展后AR基因状态^[3]，B PREMIERE队列研究中AR基因状态与患者预后分析^[4]

一个多中心联合测序结果表明，90%的mCRPC患者存在基因组突变，除AR通路之外，有23%突变发生在DNA修复通路（DDR），包括BRAC1、BRAC2、ATM等基因^[6]。这些基因的突变与患者预后密切相关，也成为mCRPC精准治疗的研究方向。

在没有PARP抑制剂或铂类治疗的情况下，BRCA2的胚系突变往往意味着更差的预后^[7]。对标准治疗无效且DNA修复基因存在缺陷的mCRPC患者，PARP抑制剂表现出了抗肿瘤活性^[8]。而一项PARP抑制剂联合阿比特龙治疗mCRPC的II期临床研究结果显示，联合组相比对照组显著增加影像学无进展生存（rPFS）（图4）^[9]。

图4 奥拉帕利联合阿比特龙治疗mCRPC的无影像学进展生存分析^[9]

此外，在mCRPC阶段，CTLA-4、PD-1/PD-L1、MMR、CDK12，以及PD-1/CTLA-4的联合治疗等众多靶向治疗研究，也为mCRPC患者的治疗提供更多方向。

专家点评浙江大学医学院附属邵逸夫医院 丁国庆教授

mHSPC，是指对ADT治疗有疗效应答的转移性前列腺癌，若不能得到有效控制，将进展为mCRPC。延缓疾病进展，改善患者生存，是mHSPC阶段的主要治疗目标。

在LATITUDE的最新公布的结果显示， ADT联合阿比特龙能够显著延长高危mHSPC患者的中位OS至53.3个月，而对照组仅36.5个月；与对照组相比ADT联合阿比特龙能够有效降低34％（95%CI 0.56-0.78）的死亡风险降低^[10]。STAMPEDE 研究的Arm G分析结果也表明，阿比特龙可使死亡风险降低37%（95%CI 0.52-0.76），并可降低71%疾病进展风险^[11]。在CHARTTED研究中，与对照组相比，ADT联合多西他赛可以显著延长高肿瘤负荷mHSPC患者的OS至51.2个月，HR=0.63（95%CI 0.50-0.79），但对低肿瘤负荷的患者则没有生存获益^[12]。

基于这三项大型研究的结果，ADT联合阿比特龙和多西他赛成为mHSPC患者的治疗新选择，并受到美国国家综合癌症网络（NCCN）指南（2020 v1）的一类治疗推荐（图5）^[13]。

图5 mHSPC患者的治疗推荐NCCN指南（2020 v1）^[13]

面对mHSPC患者，如何使患者达到最大的生存获益？

选择合适的治疗方法至关重要。在CHARTTED研究表明，ADT联合多西他赛不能给低肿瘤负荷的mHSPC患者带来显著的生存获益^[12]。此次Attard教授分享的STAMPEDE研究arm C和arm G的比较也给我们一些提示：在高危mHSPC患者中，尽管OS无显著差异，但是阿比特龙组在FFS和PFS方面的获益显著优于多西他赛组，并且在治疗过程中可以维持较长时间的高质量生活水平^[1]。

另一方面，患者的生存获益受到包括PSA水平、转移灶等基线水平的影响。及时诊断、尽早治疗mHSPC非常重要。正如Attard教授在提问环节所提到的，需要及时对前列腺癌患者进行影像学检测和Gleason评分，并根据检测结果对mHSPC患者进行高危或高瘤负荷的分层。（注：高危mHSPC指满足Gleason≥8、三处以上骨转移或存在可测量内脏转移中的两项以上的患者；高肿瘤负荷的mHSPC指存在内脏转移和/或四个以上骨转移，且至少有一个位于脊柱和骨盆外的患者。）

作为前列腺癌病程的终末期，mHSPC终将进展至mCRPC阶段。在这一疾病阶段，该如何治疗？2020年NCCN指南对mCRPC患者给出了治疗推荐以供参考（图6）。其对于mCRPC（腺癌）的首选治疗推荐包括阿比特龙、多西他赛、恩扎卢胺和Sipuleucel-T等；当阿比特龙、恩扎卢胺作为一线治疗失败后，可能对多西他赛具有较好反应性；当多西他赛作为一线治疗失败后，阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺均可作为后线治疗。

图6 mCRPC患者的治疗推荐NCCN指南（2020 v1）^[13]

但是，在治疗方案越来越多的同时，也出现了更多的挑战和问题。如何为患者选择最合适的治疗方法？如何确定最佳的治疗顺序？是否可以根据生物学标志物实现对mCRPC的精准治疗？

从生物标志物分析、非激素的小分子抑制剂的研发、免疫治疗，到阿比特龙和PARP抑制剂的联合应用，mCRPC的精准治疗百家争鸣。然而，也正如Attard教授提到的，使用肿瘤分子标志物影响mCRPC的治疗选择，仍然面临众多挑战。肿瘤组织的高度异质性；组织样本检测、液态活检等检测技术诊断效能的参差不齐；新型靶向治疗的昂贵费用等，仍然是前列腺癌精准治疗亟待解决的问题。

此外，遗传背景的差异，使不同人群前列腺癌的发病机制和临床预后存在差异，仍需更多亚裔人群的研究数据。《2019 中国前列腺癌患者基因检测专家共识》^[14]也明确指出，药物研发及相关药物在mCRPC的临床研究中的证据有限，多数生物标记物的作用尚不清晰，预测作用不稳定，需要充分衡量基因检测的患者获益。专家简介

Gerhardt Attard教授

Gerhardt Attard教授，伦敦大学学院癌症研究所、伦敦大学学院约翰·布莱克慈善基金会泌尿肿瘤研究特聘主席、UCL癌症研究所治疗抵抗研究组组长，合著有130余篇经同行评审的文章，《Annals of Oncology》编委会成员。

丁国庆教授

丁国庆，博士、主任医师，浙江大学医学院附属邵逸夫医院党委副书记、泌尿外科副主任。浙江省医学会泌尿外科学分会常委、微创学组副组长，浙江省医师协会泌尿生殖系肿瘤专委会副主委，浙江省医师协会微创外科专委会委员，浙江省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专委会副主委，浙江省康复医学会泌尿男科康复专委会副主委。

参考文献

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[2]Hannoh L. Rush et al. Comparative quality of life in patients randomized contemporaneously to docetaxel or abiraterone in the STAMPEDE trial. 2020 ASCO-GU. Oral presentation #GU20.

[3]Romanel A et al. Plasma AR and abiraterone-resistant prostate cancer. Sci Transl Med. 2015;7(312):312re10.

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[12]Kyriakopoulos CE et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial. J Clin Oncol. 2018 10;36(11):1080-1087

[13]National Comprehensive Cancer Network. Prostate Cancer (Version 1.2020). http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf.

[14]叶定伟 朱耀.中国前列腺癌患者基因检测专家共识(2019年版)[J].中国癌症杂志 2019 29(07):553-560.