白血病晚期会中性粒细胞减少吗（科学家发现重症先天中性粒细胞减少症进展为白血病的关键致癌基因）

白血病晚期会中性粒细胞减少吗（科学家发现重症先天中性粒细胞减少症进展为白血病的关键致癌基因）参考资料：Dannenmann et al. iPSC modeling of stage-specific leukemogenesis reveals BAALC as a key oncogene in severecongenital neutropenia Cell Stem Cell (2021) https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.03.023利用诱导多能干细胞在体外建立疾病模型开发药物在该项研究中，科研人员首先利用病人来源的外周血单核细胞，通过重编程制备了携带有CN/AML致病基因的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell iPSC），然后通过拟胚体分化，在体外将iPSC诱导分化为造血干细胞。产生的造血干细胞存在向粒细胞分化的缺陷，表明成功模拟了先天性中性粒细胞缺乏症的疾病表型。 利用这一疾病模型，

当地时间4月23日发表于国际著名学术期刊《Cell Stem Cell》的一项研究中，科研人员利用病人来源的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell iPSC），在体外构建疾病模型，发现了重症先天性中性粒细胞减少症进展为急性髓细胞白血病的关键致癌基因。

重症先天性中性粒细胞减少症（congenital neutropenia CN）是一种罕见的常染色体隐形遗传病，患者外周血中中性粒细胞数量显著低于正常水平，由于中性粒细胞是血液中白细胞的重要成分，在抵御感染中发挥重要作用，因此患者易被感染。重症先天性中性粒细胞减少症具有很高的进一步发展为骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓细胞白血病(AML)的风险，然而如何遏制这一过程尚不明确。

中性粒细胞减少症（Netropenia）。图片来源：Sakurra / Shutterstock.com

诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell iPSC）是由人体细胞如皮肤细胞、血液细胞等经过重编程获得的干细胞，具有无限自我更新和分化为人体所有组织类型细胞的能力。利用这一特性，可以将携带致病基因突变的病人细胞，重编程为诱导多能干细胞，再将其诱导分化为病变组织类型的细胞，即可利用这些具有病变表型的细胞在体外进行致病机理研究，发现导致疾病的基因靶点，并进一步针对这些靶点进行药物开发。此外，也可直接利用分化产生的病变组织细胞进行大规模药物筛选，筛选出针对该种疾病的有效药物。

利用诱导多能干细胞在体外建立疾病模型开发药物

在该项研究中，科研人员首先利用病人来源的外周血单核细胞，通过重编程制备了携带有CN/AML致病基因的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell iPSC），然后通过拟胚体分化，在体外将iPSC诱导分化为造血干细胞。产生的造血干细胞存在向粒细胞分化的缺陷，表明成功模拟了先天性中性粒细胞缺乏症的疾病表型。 利用这一疾病模型，科研人员对CN向AML转化的过程进行了研究，结合基因编辑技术，发现了诱导CN转化为AML的关键致癌基因BAALC和其下游靶点MK2a。敲除BAALC基因或者利用药物CMPD1抑制MK2a磷酸化，均能遏制CN向AML转过过程中的细胞生长。

该工作一方面为研究重症先天性中性粒细胞减少症进展为急性髓细胞白血病提供了模型，另一方面也阐明了部分致病机理，为治疗CN/AML转化提供了新的靶点。

参考资料：
Dannenmann et al. iPSC modeling of stage-specific leukemogenesis reveals BAALC as a key oncogene in severecongenital neutropenia Cell Stem Cell (2021) https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.03.023