结直肠癌最特异的肿瘤标志物（2022ASCOGI）
结直肠癌最特异的肿瘤标志物（2022ASCOGI）E C N方案治疗MSS的BRAFV600E mCRC患者有效且耐受性良好。E C N方案达到了预设的疗效终点，表明免疫治疗作为一种新的联合治疗方案，在MSS mCRC这一特定亚群可获益。将于2022年初启动一项随访的随机II期试验（SWOG 2107），以评估E/C联合或不联合N治疗MSS的BRAFV600E mCRC的疗效。结论该研究为单臂、单中心、I/II期临床试验。入组标准包括：难治性MSS的BRAFV600EmCRC患者，且既往未接受BRAF抑制剂、抗EGFR抗体或免疫治疗。入组后，患者接受E（每日300mg PO）、C（每14天500mg/m2IV）和N（每28天480mg IV）。主要研究终点为最佳总缓解率（RECIST 1.1）和安全性/耐受性（CTCAE v5）。采用单侧a=0.05和b=0.20的Simon两阶段设计（H0：p≤0.22；Ha：p≥0.45，其中p=影像
2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）于当地时间1月20日至22日召开。结直肠癌（CRC）是世界上第三大常见恶性肿瘤，其治疗方面仍有很多亟待解决的问题。本次ASCO-GI会议上多项研究结果值得期待。医脉通编辑整理如下，以飨读者。
免疫治疗或将成为微卫星稳定的BRAFV600E转移性结直肠癌患者新选择背景
Encorafenib（E）和西妥昔单抗（C）为微卫星稳定（MSS）BRAFV600E转移性结直肠癌（mCRC）患者带来了短期疗效和生存获益。BRAF联合EGFR抑制剂在MSS的BRAFV600ECRC的临床前模型中诱导了短暂的微卫星高度不稳定（MSI-H）表型，并可能促使这些肿瘤对纳武利尤单抗（N）等抗PD-1抗体的免疫治疗产生反应。
方法
该研究为单臂、单中心、I/II期临床试验。入组标准包括：难治性MSS的BRAFV600EmCRC患者，且既往未接受BRAF抑制剂、抗EGFR抗体或免疫治疗。入组后，患者接受E（每日300mg PO）、C（每14天500mg/m2IV）和N（每28天480mg IV）。主要研究终点为最佳总缓解率（RECIST 1.1）和安全性/耐受性（CTCAE v5）。采用单侧a=0.05和b=0.20的Simon两阶段设计（H0：p≤0.22；Ha：p≥0.45，其中p=影像学反应患者的百分比）。在第一阶段，需要≥4/15例患者出现缓解，以便试验再纳入11例患者。通过Kaplan-Meier法估计中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
结果
共入组26例患者，其中23例患者接受治疗，21例可评估疗效。中位年龄为59岁（32-85岁），14例（54%）女性。未出现剂量限制性毒性。4/22例患者（18%）发生3-4级治疗相关不良反应（AE）。3级AE包括结肠炎、斑丘疹、白细胞增多和淀粉酶/脂肪酶升高（均n=1）。1例患者发生4级AE，为肌炎/心肌炎。总缓解率为45%（95% CI，23-68），疾病控制率为95%（95% CI，75-100）。中位PFS为7.3个月（95% CI，5.5-NA）。中位OS为11.4个月（95% CI，7.6-NA）。到目前为止有缓解的9例患者，中位持续反应时间为8.1个月（95% CI，7.3-NA）。
结论
E C N方案治疗MSS的BRAFV600E mCRC患者有效且耐受性良好。E C N方案达到了预设的疗效终点，表明免疫治疗作为一种新的联合治疗方案，在MSS mCRC这一特定亚群可获益。将于2022年初启动一项随访的随机II期试验（SWOG 2107），以评估E/C联合或不联合N治疗MSS的BRAFV600E mCRC的疗效。
GERCOR NIPICOL II期研究：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或为MSI/dMMR转移性结直肠癌患者长期治疗选择背景
免疫检查点抑制剂（ICI）对MSI-H/错配修复缺陷（dMMR）mCRC患者的最佳治疗时间仍有争议。目前临床上持续时间不统一，多为2年或直至疾病进展或不耐受毒性反应。GERCOR NIPICOL II期研究入组了经1年纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的MSI-H/dMMR mCRC患者，16个月随访的疗效数据的初步结果如下。
方法
经氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康联合或不联合靶向治疗后的MSI-H/dMMR mCRC患者接受4个周期纳武利尤单抗3mg/kg联合伊匹木单抗1mg/kg Q3W治疗，序贯纳武利尤单抗3mg/kg Q2W治疗，直至疾病进展或完成最多20周期治疗。对于完成预定治疗年且后期出现疾病进展（PD）的患者，允许行第二个疗程的纳武利尤单抗治疗。目的是评估客观缓解率（ORR）、PFS和OS。对在1年（理论上治疗结束）治疗后，仍存活且无疾病进展的患者进行PFS分析。
结果
在2017年12月至2018年11月期间，共纳入57例患者，其中36例（63%）完成了预定的1年期治疗。提前中止治疗的原因是PD或死亡（n=13）、不良反应（n=7）和患者意愿（n=1）。总体的中位随访时间为34.5个月。1、2、3年PFS率分别为75.4%（95% CI 62.0-84.6）、70.0%（95% CI 56.2-80.1）和70.0%（95% CI 56.2-80.1）。1、2、3年OS率分别为84.1%（95% CI 71.7-91.4）、78.4%（95% CI 65.1-87.1）和73.1%（95% CI 58.4-83.4）。42例患者在1年时无疾病进展且存活，其中位随访时间为35.0个月，24个月PFS率为92.9%（95% CI 79.5-97.6%）。12个月状态为稳定疾病（SD）的3例患者中观察到PD，并接受了第二疗程的纳武利尤单抗治疗，其中2例患者部分缓解（PR），1例PD。
结论
3年随访后，在化疗耐药的MSI-H/dMMR mCRC患者中，持续1年纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗仍显示长期的抗肿瘤活性。纳武利尤单抗序贯治疗或可为停止免疫治疗后，出现晚期耐药的患者提供更多抗肿瘤活性。
难治性微卫星稳定结直肠癌的新选择：瑞戈非尼联合帕博利珠单抗
背景
ICI在MSS CRC中疗效欠佳。ICI与靶向药物联合应用有可能改变肿瘤微环境，并使这些肿瘤对ICI更易感。本次ASCO GI 会议上将报告在不同的晚期MSS CRC患者行瑞戈非尼（rego）和帕博利珠单抗（pembro）治疗的多中心研究的结果。
方法
这是一项由研究者发起的研究，纳入了3个中心的化疗失败/不耐受的患者。I期采用“3 3”研究设计，以评估rego（80，120，160，第1-14/21天）与pembro（200m，每3周）联合用药的递增剂量。主要研究终点是第一个周期中的剂量限制毒性。II期研究中，患者以推荐的II期剂量（RP2D）行rego联合pembro治疗。主要研究终点为PFS。次要研究终点为OS和ORR。本研究显示PFS从1.9个月改善至2.85个月（CORRECT研究数据）。第二阶段的估计样本量为63患者。
结果
研究于2019年7月开始，预计于2021年7月完成。在73例患者中，10例参加了第一阶段，63例参加了第二阶段。Rego的RP2D剂量为80mg（第1-14/21天），70例患者接受了该剂量治疗。截至2021年9月14日，11例患者仍在接受治疗。入组患者的中位年龄为54岁（23-81岁），51%为女性，53%为白人，19%为亚裔，12%为黑人，11%为西班牙裔，中位既往治疗线数为2（1-5），13%原发灶位于乙状结肠和直肠，68%KRAS突变，5%BRAF突变，78%的患者存在肝转移。无4级治疗相关AE。最常见的3级AE为皮疹（20%），其次为手足综合征和高血压（7%）。14%的患者需要调整剂量。最常见的终止治疗原因为疾病进展（85%），其次是撤回知情同意（12%）。中位随访时间为5.3个月（0.6-24.4），中位PFS为2.0个月（1.8-3.5），中位OS为10.9个月（5.3-NR）。在16例（23%）非肝转移疾病患者中，PFS为4.3个月（1.9-8.4）。未观察到客观缓解事件。49%的患者可达到疾病稳定，其中位持续缓解时间为2个月（0.2-18.8）。
结论
本研究是目前最大规模的ICI rego联合用药临床研究。尽管中位OS令人振奋，但该试验没有达到主要研究终点。识别可长期获益的病人的生物标志物的相关研究仍在进行中。
CheckMate 9X8 II期研究结果：纳武利尤单抗的加入能否为转移性结直肠癌的一线治疗带来获益？背景
mCRC的标准一线治疗方案包括氟尿嘧啶联合奥沙利铂和/或伊立替康以及生物制剂。在mCRC患者中，纳武利尤单抗（NIVO）联合一线标准治疗方案可能会增强抗肿瘤活性。CheckMate 9X8研究对比了NIVO联合mFOLFOX6或贝伐珠单抗（BEV）与mFOLFOX6或BEV在mCRC一线治疗中的疗效和安全性（NCT 03414983）。
方法
既往未经治疗、初始不可切除的mCRC患者，随机（2:1）分配至NIVO（240mg） mFOLFOX6/BEV Q2W（NIVO 标准治疗[SOC]组）或mFOLFOX6/BEV Q2W（SOC组）。主要研究终点为按照RECIST v1.1通过独立盲法中心（BICR）评估的PFS。次要终点包括ORR、疾病控制率（DCR）、缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DOR）、OS和安全性。
结果
195名患者随机纳入NIVO SOC组（n=127）或SOC组（n=68）。中位随访时间为23.7个月（0-33.2）（NIVO SOC组）和23.2个月（0-32.3）（SOC组），中位治疗持续时间分别为9.9个月（0.1-31.8 ）和7.7个月（0.1-26.7 ）。PFS的HR为0.81（95% CI 0.53-1.23；P=0.30），未达到预设的统计学差异的阈值（两组中位PFS为11.9个月）。NIVO SOC组12个月后的PFS率较SOC组更高。两组ORR分别为60%（NIVO SOC组）和46%（SOC组；比值比1.72[95% CI 0.96-3.10]），中位DOR为12.9个月（95%CI 9.0-13.1）和9.3个月（95%CI 7.5-11.3）。NIVO SOC组中，3/4级治疗相关AEs的发生率更高，但未发现新的安全信号。将进一步分析生物标记物，包括肿瘤突变负荷和基线淋巴细胞CD8水平。
结论
该研究主要研究终点PFS未到达。但在mCRC一线治疗中，与SOC组相比，NIVO SOC组在12个月后显示出更高的PFS率、更高的客观缓解率和更持久的缓解时间以及可耐受的安全性。
JCOG1018研究（RESPECT）：奥沙利铂的加入能否改善老年转移性结直肠癌患者的生存？背景
作为老年mCRC患者的初始治疗方案，氟尿嘧啶加贝伐珠单抗（BEV）联合奥沙利铂（OX）是否适合，仍有争议。本研究为一项随机对照临床试验，以评估联合OX能否提PFS。JCOG试验最初计划作为NCCTG的平行细胞研究，但NCCTG试验提前终止。
方法
主要入组标准包括：不可切除的mCRC，组织学证实为腺癌，ECOG评分为2的70-74岁或ECOG评分为0-2的75岁患者。符合条件的患者被随机（1：1）分配至含或不含OX治疗组。研究开始前，明确是否应用氟尿嘧啶 左旋亚叶酸钙（5-FU/l-LV）或卡培他滨（CAPE）方案，包括5-FU/l-LV BEV（C组）、CAPE BEV（D组）、mFOLFOX7 BEV（E组）或CapeOX BEV（F组）。5-FU/l-LV方案从原始sLV5FU方案中省略了静脉推注5-FU。根据肌酐清除率调整CAPE剂量。主要研究终点为PFS。计划样本量总计250例患者（HR 0.75，单侧α=5%和β=70%）。研究规则为达到主要研究终点，且OS的HR点估计值小于0.8。
结果
2012年9月至2019年3月，251例入组患者被随机分配（1:1）接受含（n=126）或不含（n=125）OX的治疗。中位年龄为79岁，年龄范围在70-74、75-79、80-84、85岁以上的患者分别占5%、45%、37%、13%，ECOG评分在0、1、2的患者分别占53%、39%和7%。在251例患者中，241例患者发生PFS事件，223例患者发生OS事件。不含OX组患者的中位PFS为9.4个月（95% CI 8.3-10.3），含OX组患者为10.0个月（9.0–11.2）（HR 0.837，95% CI[0.673–1.042]，单侧p=0.086）。不含OX组患者的中位OS为21.3个月（18.7-24.3），含OX组为19.7个月（15.5-25.5）（HR 1.054 [0.810–1.372]）。不含OX组患者的有效率为29.5%（21.2-38.8），含OX组为47.7%（38.1-57.5）。EQ-5D评分从基线到治疗后总体评分改善的患者比例没有差异（比值比0.94 [0.51-1.75]）。1例不含OX组患者和3例含OX组患者的死亡与治疗相关。
结论
与不含OX相比，含OX未见生存益处。不建议将OX作为老年MCRC患者的初始治疗方案。
参考文献：
1.Rapid Abstract Session and Poster Session 12. Phase I/II trial of encorafenib，cetuximab，and nivolumab in patients with microsatellite stable，BRAFV600Emetastatic colorectal cancer.
2.Rapid Abstract Session and Poster Session 13. One-year duration of nivolumab plus ipilimumab in patients （pts） with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient （MSI/dMMR） metastatic colorectal cancer （mCRC）：Long-term follow-up of the GERCOR NIPICOL phase II study.
3.Rapid Abstract Session and Poster Session 15. Phase I/II study of regorafenib （rego） and pembrolizumab （pembro） in refractory microsatellite stable colorectal cancer （MSSCRC）.
4.Oral Abstract Session 8. Nivolumab （NIVO） 5-fluorouracil/leucovorin/oxaliplatin （mFOLFOX6）/bevacizumab （BEV） versus mFOLFOX6/BEV for first-line （1L） treatment of metastatic colorectal cancer （mCRC）：Phase 2 results from CheckMate 9X8.
5.Oral Abstract Session 10. A randomized phase III trial of mFOLFOX7 or CapeOX plus bevacizumab versus 5-FU/ l-LV or capecitabine plus bevacizumab as initial therapy in elderly patients with metastatic colorectal cancer: JCOG1018 study （RESPECT）.
