肺癌肿瘤标志物的选择及临床应用（履践致远王书奎教授）

肺癌肿瘤标志物的选择及临床应用（履践致远王书奎教授）江苏省医师协会检验医师分会候任会长江苏省抗癌协会肿瘤标志专业委员会主任委员美国斯坦福大学访问学者，中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会副主任委员中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会副主任委员

2021年中国肿瘤标志物学术大会暨第十五届肿瘤标志物青年科学家论坛（CCTB）于12月10-12日隆重召开。大会秉承“创新、转化、合作、共享”理念，守正创新，紧密围绕肿瘤标志物领域一年来各方面最新进展与突破，促进多学科整合、全方位合作。在主委论坛上，南京医科大学附属南京医院王书奎教授报告了中国人群肺癌多中心研究成果。

专家简介

王书奎 教授

• 南京医科大学附属南京医院党委副书记、副院长

• 美国斯坦福大学访问学者，

• 二级教授，博士生导师，享受国务院政府特殊津贴专家，南京医科大学教学名师

• 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会副主任委员

• 中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会副主任委员

• 江苏省抗癌协会肿瘤标志专业委员会主任委员

• 江苏省医师协会检验医师分会候任会长

• 江苏省医学会检验学分会副主任委员

• 江苏省中西医结合学会检验学分会副主任委员

一、 肺癌流行病学概况与临床挑战

01 全球和中国肺癌流行病学概况

据Global Cancer Statistics 2020和CA Cancer J Clin 2021发布的数据显示，2020年全球的新发癌症病例数为1929万例，其中中国新发457万例，占23.7%；全球死亡病例数为996万例，其中中国为300万例，占30%。由于中国是世界第一人口大国，癌症新发人数和死亡人数均居首位。在新发癌症病例中，男性第一位是前列腺癌，第二位是肺癌，女性第一位是乳腺癌，第二位是肺癌。而死亡病例中，无论是男性，还是女性，肺癌都位居第一。在癌症新发病例中，全球第一位是乳腺癌，第二位是肺癌，中国第一位为肺癌。在癌症死亡病例中，全球和中国第一位均为肺癌。综上，肺癌在我国的发病率和死亡率都比较高，亟需引起我们特别的关注。

02 肺癌组织学分类

肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。SCLC约占10-15%，多发于中间区域，高恶性程度，高转移；NSCLC包括大细胞癌，约占10-15%，多发于外周区域，高转移，肿瘤超过2.5-4cm；鳞癌，约占25-30%，多发于中间区域，低转移，来源于气道上皮细胞；腺癌，约占30-40%，多发于外周区域，高转移，来源于分泌粘液细胞。

03 肺癌临床挑战

• 肺癌5年生存率低

肺癌患者的生存改善甚微，仅从2000-2004年的18.7%上升到2010-2014年的19.8%，处于10-20%的平均范围之内。

不同分期肺癌治疗疗效差别巨大。对于SCLC，局限期患者的平均生存时间约为18-20个月，5年生存率约为10%，而广泛期患者的平均生存时间约为10-12个月，5年生存率仅为1-2%。对于NSCLC，可行手术治疗的I-II期患者5年生存率约为40-80%，经手术后可达57-90%，III期仅为5-30%，而IV期不超过1%。综上，“早发现、早诊断、早治疗”是降低肺癌死亡率，提高生存率的唯一途径。

• 肺癌明确诊断和病理分型

临床上发现不明原因的肺结节，诊断要点在于明确良恶性，辨别SCLC和NSCLC。常用的传统诊断手段多为胸片、纤维支气管镜、细胞学检查、穿刺活检等，但存在误诊率略高、创伤性大、不可耐受等缺点。此外，目前临床上常用的胸部低剂量CT（LDCT）筛查降低了肺癌的死亡率，但其假阳性率较高，约为21.8-26.6%。在此基础上，结合肺癌肿瘤标志物可能降低假阳性率。

二、 肺癌肿瘤标志物研究进展

1999年欧洲肿瘤标志物协作组（EGTM）首次纳入蛋白类标志物应用于临床，2006年美国临床生化学会（NACB）将肺癌肿瘤标志物纳入临床，2012年中华医学会检验医学分会卫生部临床检验中心提出肿瘤标志物的临床应用建议，并于2015年国家卫计委医政医管局和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会共同发布的《中国原发性肺癌诊断规范（2015年版）》中建议采用EGTM和NABC推荐的原发性肺癌肿瘤标志物，明确提出肿瘤标志物在原发性肺癌诊疗中的3种主要用途，即辅助诊断、疗效监测和随访观察（预后估计）。

在EGTM和NACB推荐的肺癌肿瘤标志物临床指南中，细胞角蛋白片段19（CYFRA 21-1），癌胚抗原（CEA），鳞状上皮细胞癌抗原（SCC），神经元特异性烯醇化酶（NSE）或胃泌素释放肽前体（ProGRP）在无病理结果时可有助于确定肿瘤亚型，有病理结果可建议治疗；连续检测合适的肿瘤标志物有助于评估肿瘤是否彻底切除，也有利于早期发现复发；CEA和CYFRA 21-1可评估NSCLC的治疗效果和疾病进展，而SCLC可通过NSE和ProGRP检测实现。此外，《中国原发性肺癌诊断规范（2015年版）》建议以上肿瘤标志物联合使用，可提高其在临床应用中的敏感度和特异度。

将肺癌经典血清肿瘤标志物联合应用，可用于SCLC和NSCLC的诊断和辅助诊断，辅助判断肺癌的组织病理类型，全面了解肺癌状态，以及改善肺癌临床管理。

三、 肺癌肿瘤标志物多中心临床研究成果汇报

为深化肺癌经典血清肿瘤标志物研究，由中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会牵头发起的，从立项至结题历时2年4个月，联动全国9家大型三甲医院，包括南京医科大学附属南京医院、南京医科大学附属苏州医院、安徽省肿瘤医院、河南省人民医院、湖北省人民医院、陕西省人民医院、中南大学湘雅医院、山东大学齐鲁医院和四川省人民医院课题组，进行了中国人群肺癌生物标志物参考区间多中心联合研究。研究共纳入原发性肺癌组1579例、健康对照组2262例、肺部良性疾病组538例和其他恶性肿瘤组55例，其研究结果提示：

• 结果一：年龄是构建预测模型的关键因素，≥50岁组肿瘤标志物水平高于<50岁组。

• 结果二：性别是构建预测模型的关键因素，男性组肿瘤标志物水平高于女性组。

• 结果三：肿瘤标志物对肺癌组织类型有诊断价值，ProGRP、NSE对小细胞肺癌有很高的特异性；SCC-Ag对鳞癌有较高的特异性；CEA对非小细胞肺癌（腺癌）有较好的诊断价值，其次是小细胞肺癌；CYFRA21-1对小细胞肺癌有很好的诊断价值；HE4在腺癌、小细胞肺癌、肺部感染中升高。

• 结果四：肿瘤标志物新联检对肺癌有检测价值，增加HE4能进一步提高非小细胞肺癌（包括腺癌）和小细胞肺癌的检测灵敏度，可考虑选择。

• 结果五：本研究利用患者年龄、性别和6种肿瘤标志物（CEA、NSE、ProGRP、SCC、HE4和CYFRA21-1）建立高风险人群肺癌风险Nomogram预测模型。经验证，敏感性（89%）和特异性（86%）均较好。

目前相关研究成果的首篇SCI论文已经在Journal of Clinical Laboratory Analysis发表。

小结：

历经两年余，TBM-Mindray Model的建立纳入了肺癌肿瘤标志物，形成了适合于我国人群的肺癌风险预测模型，目前前期工作已基本完成，未来值得期待。